Trial SPARCL

Titre officiel :

High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack

Date de publication :

10 août 2006

Durée :

5 ans

Participants :

Nous avons assigné au hasard 4731 patients qui avaient eu un AVC ou un AIT dans un à six mois avant l’entrée dans l’étude, avaient des taux de cholestérol de lipoprotéines de basse densité (LDL) de 100 à 190 mg par décilitre (2,6 à 4,9 mmol par litre), et n’avaient pas de maladie coronarienne connue à un traitement en double aveugle avec 80 mg d’atorvastatine par jour ou un placebo.

Sponsor :

Pfizer

Conflits d’intérets :

Dr. Amarenco reports having received consulting fees from AstraZeneca, Novartis, Pfizer, and Sanofi-Aventis; lecture fees from Otsuka Pharmaceutical and Pfizer; and grant support from Pfizer. Dr. Bogousslavsky reports having received consulting fees from Pfizer and grant support from Pfizer. Dr. Callahan reports having received consulting fees from Sanofi, lecture fees from Bristol-Myers Squibb and Sanofi, and grant support from Pfizer. Dr. Goldstein reports having received consulting fees from Pfizer, Bayer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb/Sanofi, GlaxoSmithKline, Merck Research Laboratories, Johnson & Johnson Cordis, and Organon; lecture fees from Bayer; and grant support from AGA Medical, Boehringer Ingelheim, the National Institutes of Health, Pfizer, and the Department of Veterans Affairs. Dr. Hennerici reports having received grant support from Pfizer and Servier. Dr. Rudolph is an employee of Pfizer and reports owning stock in the company. Dr. Sillesen reports having received consulting fees from Sanofi-Aventis; lecture fees from AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck, and Sanofi-Aventis; and grant support from Pfizer. Ms. Simunovic and Mr. Szarek are employees of Pfizer and report owning stock in the company. Dr. Welch reports having received consulting fees from Eisai, GlaxoSmithKline, Medpointe, AstraZeneca, NMT Medical, and Ortho-McNeil; lecture fees from GlaxoSmithKline; and grant support from Pfizer. Dr. Zivin reports having received consulting fees from Angel Pharmaceuticals, MEDACorp, MEDIACorp, Pfizer, and Sirex; and grant support from PhotoThera and Pfizer.

Interventions :

• 80 mg of atorvastatin
• Placebo

Sources :

NEJM : High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

• L’essai de prévention des AVC par réduction agressive du taux de cholestérol (SPARCL) a été conçu pour déterminer si une dose quotidienne de 80 mg d’atorvastatine réduirait le risque d’AVC chez les patients sans maladie coronarienne connue qui ont subi un AVC ou un AIT au cours des six mois précédents.
• Le critère principal comportait AVC fatal et non fatal. Il y avait sept critères secondaires prédéterminés : accident vasculaire cérébral ou AIT, événement coronarien majeur (décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal ou réanimation après un arrêt cardiaque), événement cardiovasculaire majeur (accident vasculaire cérébral plus tout événement coronarien majeur), événement coronarien aigu (coronarien majeur) ou angor instable, tout événement coronaire (événement coronaire aigu plus une procédure de revascularisation coronaire, angine instable, ou angine ou ischémie nécessitant une hospitalisation d’urgence), procédure de revascularisation (coronaire, carotide ou périphérique), et tout événement cardiovasculaire (l’une des maladies vasculaires périphériques plus ancienne cliniquement significative). Les composantes individuelles des critères d’évaluation composites et le décès, quelle qu’en soit la cause, étaient également des critères secondaires prédéterminés.
• Un mois après la randomisation, le taux de cholestérol LDL dans le groupe atorvastatine avait diminué à 61,3 mg par décilitre (1,58 mmol par litre), soit une diminution de 53 % et était inchangé dans le groupe placebo à 133,5 mg par décilitre (3,45 mmol par litre). Les valeurs lipidiques moyennes au cours de l’essai étaient les suivantes : cholestérol LDL, 72,9 mg par décilitre (1,89 mmol par litre) dans le groupe atorvastatine, contre 128,5 mg par décilitre (3,32 mmol par litre) dans le groupe placebo ; HDL cholestérol, 52,1 par rapport à 51,0 mg par décilitre (1,35 contre 1,32 mmol par litre), respectivement ; cholestérol total, 147,2 contre 208,4 mg par décilitre (3,81 contre 5,39 mmol par litre) ; et triglycérides, 111,5 par rapport à 145,0 mg par décilitre (1,26 contre 1,64 mmol par litre), respectivement.
• Les patients étaient en outre soumis à d’autres traitements concomitants : après randomisation, les patients ont également pris de l’aspirine ou d’autres médicaments antiplaquettaires (94,1 % des patients du groupe placebo et 93,6 % des patients du groupe atorvastatine) ; inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (46,8  % et 46,9 %, respectivement) ; dérivés de dihydropyridine (29,6 % et 27,8 %, respectivement); bêta-bloquants (33,4 % et 31,5 %, respectivement) ; antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (14,8 % et 14,1 %, respectivement) ; les antagonistes de la vitamine K, y compris la warfarine (12,4 % et 12,2 %, respectivement) ; ou des statines en open-label (25,4 % et 11,4 %, respectivement). L’atorvastatine était la statine open-label non étudiée la plus fréquemment utilisée dans les deux groupes d’étude. (open-label défini une étude dont les chercheurs et les participants connaissent le médicament qui est administré, ce qui signifie que 1/4 des participants de la branche statines n’étaient pas en double aveugle…).

Effets secondaires :

Le médicament miracle : strictement aucun effet secondaire…

Il est navrant, alors que de nombreuses études font état de la progression des effets secondaires dus aux statines^[1], que cette étude ose encore (même si elle date de 2006) prétendre qu’il n’y a pas plus d’effets secondaires qu’avec un placebo. Si la médaille d’or de l’hypocrisie existait, nul doute que cette étude y aurait droit…

Les auteurs concèdent tout de même quelques inconvénients (minimes, bien évidemment) :

Les évaluations de l’innocuité n’ont révélé aucune différence significative entre les groupes quant à l’incidence des événements indésirables graves. Il y a eu cinq cas de rhabdomyolyse, deux dans le groupe atorvastatine et trois dans le groupe placebo. Une élévation persistante de l’alanine ou de l’aspartate aminotransférase (> 3 fois la limite supérieure du groupe normal à deux reprises consécutives) était plus fréquente dans le groupe atorvastatine (51 patients, ou 2,2 %) que dans le groupe placebo (11 patients, soit 0,5 %). Il n’y a eu aucun cas d’insuffisance hépatique.

On peut noter que l’augmentation des AVC hémorragiques n’apparaît nulle part dans les effets secondaires.

Efficacité de la statine testée dans le cadre de cette étude :

On rentre là dans le vif du sujet :

(*)NNT : Number Needed to Treat, c’est-à-dire le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour éviter un évènement.
(*)NNH : Number Needed to Harm, c’est-à-dire le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour causer du tort à une personne qui, autrement, n’aurait pas été atteinte

Comme on peut le constater, rien de transcendant à la lecture de ces résultats. Certes une très légère diminution des AVC, ce malgré une augmentation des AVC hémorragiques. Cette dernière avait déjà été constatée dans l’étude précédente HPS et serait due à un taux de cholestérol bas.

On peut même constater une très légère augmentation de la mortalité (toutes causes, par cancer, par infection, etc.)dans la branche statines à hautes doses  avec, ironiquement, une augmentation de la mortalité cardiovasculaire ; celle-là même qui est censée les faire diminuer…

Je ne m’étendrai pas sur le reste des résultats qui est du même acabit !

En conclusion :

Les auteurs se félicitent d’une réduction de 16 % du critère principal (AVC fatal et non fatal), résultat qui, remit en pourcentage absolu, est nettement moins reluisant.

Surtout lorsque à ces magnifiques 16 % l’on y oppose les évènements délétères suivants :

• Augmentation des décès par cancers : 7,02 %
• Augmentation des décès par infection : 23,08 %
• Décès accidentels ou violents : 45,45 %
• Décès d’autres causes : 34,78 %
• Augmentation des diarrhées : 78,43 %

Comme quoi, les labos utilisent les pourcentages relatifs vraiment comme ça les arrange…