Trial ODYSSEY OUTCOMES

Titre officiel :

Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome

Date de publication :

29 novembre 2018

Durée :

2,8 années

Sponsor :

Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals

Conflits d’intérêts :

Au vu de la longueur de la liste, je n’ai pas souhaité l’inclure sur cette page au risque de surcharger celle-ci inutilement. Pour faire court, tout ce beau monde est largement et grassement rémunéré par tous les labos produisant des statines et assimilé. Si vous souhaitez néanmoins consulter la liste, celle-ci est disponible en fin de compte-rendu de l’étude.

Participants :

Les patients étaient admissibles à l’inscription au procès s’ils avaient 40 ans ou plus, ont été hospitalisés avec un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde ou d’angine instable) 1 à 12 mois précédant la randomisation et avait un taux de cholestérol LDL d’au moins 70 mg par décilitre (1,8 mmoles par litre), un taux de cholestérol protéine lipo- (HDL) non-haute densité d’au moins 100 mg par décilitre, ou une apolipoprotéine niveau B d’au moins 80 mg par décilitre.
Tous les taux de lipides admissibles été mesurées après un minimum de 2 semaines de traitement stable avec de l’atorvastatine à une dose de 40 à 80 mg une fois par jour, de la rosuvastatine à une dose de 20 à 40 mg une fois par jour, ou la dose maximale tolérés de l’une des ces statines (y compris sans statine dans le cas d’effets secondaires inacceptables documentés).

Interventions :

• Statine + injections sous-cutanées d’Alirocumab (75 mg toutes les 2 semaines)
• Statine + injections sous-cutanées de placebo.

Les patients présentant une intolérance documentée aux statines pourraient être randomisés sans traitement de fond à base de statines. Le traitement par des agents modificateurs des lipides autres que la statine était permis, avec ou sans traitement concomitant par la statine, sauf que les fibrates autres que le fénofibrate ou l’acide fénofibrique étaient interdits.

On peut noter que contrairement à l’étude Fourrier, le seuil de cholestérol LDL ne pouvait pas descendre en dessous de 15 mg/dl (« Les ajustements posologiques ont été effectués en aveugle, sans que ni le patient ni l’investigateur ne soient au courant de l’ajustement, y compris la substitution de l’alirocumab par un placebo dans le cas de taux soutenus de cholestérol LDL inférieurs à 15 mg par décilitre. »

Sources :

• NEJM : Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome
• Annexe : Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome – Supplementary Apendix

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Concernant la sélection des patients :

Sélection un peu moins rigoureuse cette fois-ci, mais sélection quand même (âge, hypertension, Antécédents d’AVC hémorragique, taux de créatine kinase élevé, etc.).

Et si l’on fouille un peu plus… :

Collecte et analyse des données

Tout le processus concernant cette étude est entièrement sous contrôle de Sanofi et Regeneron « Les auteurs ont participé à la sélection des sites d’essais, le contrôle de l’étude, et la supervision de la collecte de données. Duke Clinical Research Institute a dirigé l’adjudication à l’aveuglette des points finaux. Un comité de surveillance indépendant des données et de la sécurité a surveillé les données de sécurité et d’efficacité. Les analyses sont effectuées indépendamment par le statisticien académique (le troisième auteur) en parallèle avec les sponsors. » Les entreprises soit-disant indépendantes et les auteurs étant financés par Sanofi et Regeneron.
Et comme aucun organisme vraiment indépendant ne pourra vérifier la véracité des informations…

Effets secondaires

Les inhibiteurs de PCSK9, produit miracle ? On pourrait le croire au vu de cette étude au sein de laquelle il a été constaté moins d’effets secondaire qu’avec le placebo. Tout juste concèdent-ils une augmentation des réactions au point d’injection.

Un point inquiétant : « Des anticorps neutralisants (Antidrug Antibodies) ont été détectés chez 0,5 % des patients du groupe alirocumab et chez moins de 0,1 % des patients du groupe placebo. », et donc une augmentation de 500 % des ADAs. Mais comme il semblerait que ça n’ait aucune incidence sur la baisse du cholestérol, tout le monde s’en fiche^[1].

Mais le plus inquiétant reste leur conclusion sur les effets à long terme de inhibiteurs de PCSK9 qui restent totalement inconnu : « De graves préoccupations de sécurité ont également été observés avec l’évolocumab dans l’étude FOURIER qui avait pas de limite inférieure pour le taux de cholestérol LDL admissibles ; aucun essai ne peut prédire pleinement la sécurité du traitement à long terme avec un anticorps monoclonal PCSK9. »
Ce qui n’empêche bien évidemment pas les labos de faire le forcing afin de placer leurs médicaments. Si, dans quelques temps il s’avère que les effets de ces derniers sont particulièrement important, ils auront juste à subir un procès long et coûteux (pour les victimes…) et dont l’issue incertaine leurs laissera largement le temps d’accumuler les profits…

Critères de terminaison primaire et secondaire

Comme d’habitude, afin d’améliorer les résultats, le critère principal est composé de points de terminaisons multiples et disparates tels que décès par coronaropathie, infarctus du myocarde non fatal, accident ischémique cérébral fatal ou non fatal, ou angine instable nécessitant une hospitalisation,

Venons-en aux résultats de l’étude ODISSEY-OUTCOMES :

(*)NNT : Number Needed to Treat, c’est à dire le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour éviter un évènement. A l’inverse, si le nombre est négatif, on parle de NNH (Number Needed to Harm).

Baisse du cholestérol

Lors de cette étude, il a été obtenu une baisse du cholestérol LDL de plus de 50%. Hélas cette baisse ne s’est pas maintenue au fil du temps puisque la moyenne du taux de cholestérol LDL à 4 mois, 12 mois et 48 mois était de 38 mg par décilitre (0,98 mmol par litre), 42 mg par décilitre (1,1 mmoles par litre), et 53 mg par décilitre (1,4 mmoles par litre) respectivement. Et ensuite, que devient l’évolution du taux de cholestérol LDL après 48 mois ? Mystère…

On pourra aussi observer que dans le groupe Alirocumab, malgré un taux de cholestérol fortement abaissé :

• 10 % des patients ont fait l’objet d’un évènement du critère principal
• 13 % ont fait l’objet d’un évènement du critère secondaire
• 14 % sont décédés de causes cardiovasculaires

Le cholestérol LDL étant « la cause majeure » des maladies cardiovasculaires (dixit les labos), j’ai du mal à comprendre pourquoi un tel pourcentage de patients continuent de subir des problèmes cardiovasculaires, voire d’en mourir malgré un taux de cholestérol LDL des plus bas…

En conclusion :

Pour résumer ce qui a déjà été constaté lors des précédents essais cliniques des inhibiteurs de PCSK9 : forte baisse du cholestérol, résultats minables en pourcentages absolus.

Rien de nouveau sous le soleil !