Trial HPS3/TIMI55-REVEAL

Titre officiel :

Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease

Date de publication :

29 août 2017

Durée :

4,1 ans

Sponsor :

Merk

Conflits d’intérets :

ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest
Ça devient une habitude de ne plus fournir une liste facilement lisible des conflits d’intérêts. Je ne suis pas allé jusqu’au bout de la liste, mais les principaux intervenants sont tous rémunérés par… Merk (plus de nombreux autre sponsors produisant des statines).

Participants :

Les hommes et les femmes âgés de plus de 50 ans étaient considérés comme admissibles s’ils avaient des antécédents d’infarctus du myocarde, d’athérosclérose cérébrovasculaire, de maladie artérielle périphérique ou de diabète et présentaient une maladie coronarienne symptomatique.

Interventions :

• ATORVASTATIN + ANACETRAPIB 100 mg
• ATORVASTATIN

Sources :

NEJM – Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Biais de sélection :

Comme d’habitude, une sélection rigoureuse à été effectuée quant à la sélection des patients : Les principaux critères d’exclusion étaient un événement coronarien aigu ou un accident vasculaire cérébral moins de trois mois avant la randomisation; une intervention planifiée de revascularisation coronarienne; une maladie du foie, des reins, des muscles inflammatoires ou autre pathologie cliniquement significative; un traitement courant par fibrate, niacine ou tout autre médicament contre-indiqué par l’anacetrapib ou l’atorvastatine, un effet indésirable antérieur à une statine et une mauvaise adhésion aux visites cliniques ou prises de médicaments.
Ensuite, même chose pendant la phase de pré-randomisation : Tous les patients admissibles ont participé à une phase de pré-randomisation dans laquelle l’atorvastatine a été administrée dans le but de réduire le taux de cholestérol LDL inférieur à 77 mg par décilitre (2,0 mmol par litre) .13 Après 8 à 12 semaines, les patients ont été exclus s’ils n’étaient pas satisfaisait plus longtemps aux critères d’éligibilité, n’avait pas respecté le régime de l’atorvastatine ou avait un taux de cholestérol total supérieur à 155 mg par décilitre (4,0 mmol par litre), mesuré au moyen d’un test chimique de bureau (Reflotron Plus, Roche Diagnostics). Autrement dit, on vire toux ceux qui ne réagissent pas avantageusement au produit !
Le plus étonnant est à venir : Tous les événements indésirables graves (y compris les résultats potentiels de l’essai), les événements indésirables non graves attribués à un médicament d’essai ou entraînant son arrêt, et tout symptôme de douleur musculaire ou faiblesse ou suggérant une hépatite ont été enregistrés. Tous les autres événements indésirables non graves ont été enregistrés pour les patients en Amérique du Nord seulement. Plutôt surprenant, l’essai clinique s’étant déroulé dans plusieurs autres pays (UK, USA, Canada, Chine, Allemagne, Italie et Scandinavie).

Effets secondaires

D’après les auteurs de l’étude : tout va bien, aucun effets secondaires  (Il n’y avait aucun effet significatif de l’anacetrapib sur…). Il semble même que l’Anacetrapib à contribué à ralentir très légèrement les nouveaux cas de diabète (Alléluia…) causés par la prise concomitante de statine. Tout va donc pour le mieux dans le meilleur des mondes !
Bon, il y a eu quand même une propension de l’Anacetrapib à augmenter la pression sanguine pression artérielle systolique (+ 0,7 mm Hg) et la tension artérielle diastolique (+ 0,3 mm Hg), ce qui est commun à tous les inhibiteurs de la CETP et même la principale cause de mortalité dans les premiers essais cliniques de cette molécule (pas d’inquiétude, ce sera l’occasion de vous fourger des hypotenseurs en plus !) ainsi qu’une légère tendance à la diminution du débit de filtration glomérulaire (pas d’inquiétude non plus, on vous passera sous dialyse ou on vous fera une transplantation rénale si ça s’aggrave sur le long terme…).
En ce qui concerne les effets sur les muscles, il y avait des taux légèrement plus élevés d’élévations modérées de la créatine kinase (10 à 40 fois la limite supérieure de la gamme normale).
Concernant les cas de cancers, on peut constater, là aussi, une très légère augmentation due à l’Anacetrapib pendant les 4 années de l’étude. Qu’en serait-il avec une durée d’exposition au médicament plus longue ?
Une dernière inquiétude de la part des auteurs de l’étude : le fait qu’il s’accumule dans le tissu adipeux et reste dans le corps pendant jusqu’à 5 ans est vu comme une préoccupation…
N’oublions pas que les effets secondaires cités ci-dessus s’ajoutent à ceux produits par les statines…
Pour en terminer avec les effets secondaires et pour prouver que les fameux 9% d’efficacité relative ne veulent strictement rien dire (hélas, c’est le chiffre qui va devenir référence), je me suis permis de lister ci-dessous quelques effets secondaires dus à l’Anacetrapib et formulés en pourcentages relatifs :

• Macular degeneration : + 9,73%
• Nervous system disorders : + 12,40%
• Psychiatric disorders : + 10,321%
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders : + 9,07%
• Renal failure : + 7,69%

Comme le dit un personnage célèbre dans une de ses (nombreuses) publicités : What else ?

Efficacité de l’Anacetrapib testée dans le cadre de cette étude :

Bien évidemment, les auteurs de l’étude se félicitent d’une baisse supplémentaire du cholestérol LDL ainsi que d’une hausse conséquente du cholestérol HDL. Ce dernier point n’étant ni forcément important, ni forcément un atout (cf. étude CANHEART).
Comme d’habitude, les critères primaires et secondaires sont large : événement coronarien majeur (un composite de décès coronarien, d’infarctus du myocarde ou de revascularisation coronarienne) et événements athérosclérotiques majeurs (un composite de décès coronarien, d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral ischémique présumé), d’accident vasculaire cérébral ischémique présumé (c. -à-d. non hémorragique) et d’événements vasculaires majeurs (composé d’événements coronariens majeurs ou d’accident vasculaire cérébral ischémique présumé) respectivement. Donc les auteurs de l’étude se félicitent d’un petit 9% (relatif, toujours avantageux par rapport aux résultats absolus) de réduction du critère primaire (Accident coronarien majeur) alors que les résultats absolus sont loin d’être aussi optimistes. Quant à la réduction de la mortalité, un NTT annuel de presque 2000 en devient ridicule.

(*)NNT : Number Needed to Treat, c’est à dire le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour éviter un évènement.

En conclusion :

D’après le compte-rendu de la présentation de cette étude lors de l’« European Society of Cardiology (ESC) 2017 Congress » et paru sur Mesdcape, les experts présent ont décrits les résultats comme modestes, bien loin du triomphalisme de Merk (normal, c’est le labo qui finance l’étude…), alors que d’autres font part de leurs septicisme, au vu des réusultats peu probants, quant à l’approbation par la FDA de ce produit ainsi qu’à une éventuelle mise sur le marché…