Trial HOPE3

Titre officiel :

Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease

Date de publication :

mai 2016

Durée :

5,6 ans

Sponsor :

• AstraZeneca

Conflits d’intérêts :

La liste est longue^[1] :

Dr. Yusuf reports receiving honoraria and travel support from Bayer and grant support from AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Novartis, Bristol-Myers Squibb, and Cadila Pharmaceuticals. Dr. Lonn reports receiving fees for serving on advisory boards from Amgen, Sanofi, Novartis, and Servier, lecture fees from Amgen and Sanofi, and grant support through her institution from Bayer, GlaxoSmithKline, Merck/Schering-Plough, Eli Lilly, and Cadila Pharmaceuticals. Dr. Bosch reports receiving honoraria from Bristol-Myers Squibb. Dr. Leiter reports receiving fees for serving on advisory boards from Aegerion Pharmaceuticals, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck, Novo Nordisk, Sanofi, and Servier, fees for providing continuing medical education on behalf of Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk, and Sanofi, and grant support from Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, and Servier. Dr. Parkhomenko reports receiving grant support from Sanofi, Amgen, and AstraZeneca. Dr. Held reports receiving consulting fees through his institution from Bayer, lecture fees from AstraZeneca, and grant and travel support through his institution from AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, and Bayer. Dr. Lewis reports receiving honoraria and consulting and lecture fees from Amgen, Pfizer, Merck, and AstraZeneca. Dr. Khunti reports receiving fees for lectures and serving on advisory boards and grant support through his institution from AstraZeneca, Sanofi, Novartis, Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, and Janssen.

Participants :

12 705 participants dans 21 pays qui n’avaient pas de maladie cardiovasculaire et étaient à risque intermédiaire ont été assigné au hasard pour recevoir une dose de 10 mg de Rosuvastatine par jour ou un placebo, une autre branche assignée à 16 mg de Candésartan, 12,5 mg Hydrochlorothiazide plus Rosuvastatine, une autre avec Candésartan, Hydrochlorothiazide plus placebo ainsi qu’une dernière avec double placebo.

Interventions :

Cette étude comporte 4 branches (factorielle 2 par 2) :

• 10 mg of Rosuvastatin (Crestor)
• 10 mg of Rosuvastatin (Crestor) + 16 mg de Candésartan et 12,5 mg Hydrochlorothiazide (hypotenseurs)
• 16 mg de Candésartan et 12,5 mg Hydrochlorothiazide (hypotenseurs) + placebo
• Double placebo

Sources :

The Lancet : Randomised trial of cholesterol lowering in 4 444 patients with coronary heart disease : the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)
Protocol : https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1600176/suppl_file/nejmoa1600176_appendix.pdf
Supplementary Appendix : https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1600176/suppl_file/nejmoa1600176_appendix.pdf

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

L’essai avait un modèle factoriel 2 par 2. C’est-à-dire que l’étude a évalué la baisse du cholestérol avec la Rosuvastatine à la dose de 10 mg par jour, la diminution de la pression artérielle avec le Candésartan à la dose de 16 mg par jour plus l’Hydrochlorothiazide à une dose de 12,5 mg par jour, et l’association des deux interventions pour la prévention des événements cardiovasculaires chez les personnes n’ayant pas de maladie cardiovasculaire et à risque intermédiaire. Pourquoi faire simple quand on peut faire compliqué… surtout pour la compréhension des résultats !

L’analyse des divers documents de l’étude laisse apparaître des éléments surprenants :

Comme d’habitude, une sélection rigoureuse des patients a été effectuée  : L’essai sera mené auprès de personnes qui, de l’avis de leur médecin traitant, n’ont pas d’indication ou de contre-indication claire à la réduction des lipides ou de la pression artérielle avec l’un des médicaments de l’étude. Afin d’exclure les personnes à très faible risque, en plus de l’âge, un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire sera requis pour l’éligibilité à l’essai. Les femmes âgées de ≥ 65 ans et les hommes âgés de ≥ 55 ans, présentant un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (détails dans le protocole), qui fournissent un consentement éclairé sont éligibles, en l’absence de maladie cardiovasculaire athérothrombotique cliniquement manifeste documentée, d’indications ou de contre-indications claires pour un traitement par statine et récepteur de l’angiotensine (ARA) ou d’autres maladies graves susceptibles d’interférer avec la participation à l’étude.

Ensuite, tous les patients sont passés par une phase de « run-in » qui consiste à les soumettre à un traitement par Rosuvastatine et Candésartan pendant un mois, afin d’éliminer toute personne ne réagissant pas correctement à ces produits : Au cours d’une phase préliminaire de 4 semaines, les participants éligibles à l’étude recevront un traitement en simple aveugle avec 10 mg de Rosuvastatine et 16/12,5 mg de Candésartan/HCT par jour. Les personnes ayant une forte adhésion et qui tolèrent ces thérapies seront randomisées pour recevoir un traitement en double aveugle consistant en 10 mg/jour de Rosuvastatine contre un placebo de Rosuvastatine et 16/12,5 mg/jour de Candésartan/HCT contre un placebo de Candésartan/HCT en utilisant un modèle factoriel 2 x  2 et Les participants qui ont adhéré au traitement assigné et qui n’avaient pas un niveau inacceptable d’événements indésirables ont été randomisés… Ou encore (extrait de l’annexe « Protocol ») : Les sujets qui ont une augmentation de l’ALT (ou de l’AST) >  3 x LSN, de la CK > 3 xLSN, de la créatinine > 264 μmol/L (3,0 mg/dl) ou un potassium sérique > 5,5 mmol/L, ou ceux qui développent une syncope ou des étourdissements sévères et ont une pression artérielle systolique mesurée < 100 mmHg systolique ne seront pas randomisés.
Ce qui a quand même permis d’exclure 509 personnes (3,5 %) de l’étude à cause d’effets secondaires. Pratique pour optimiser les résultats et minimiser les effets secondaires !

Pour ce qui est des résultats, l’utilisation de critères composites permet d’en accroître artificiellement l’efficacité : Pour le groupe Rosuvastatine vs placebo de l’essai, le critère d’évaluation principal est une combinaison de décès d’origine CV, d’infarctus du myocarde (IDM) non mortel, d’accident vasculaire cérébral ischémique non mortel, d’arrêt cardiaque réanimé et de revascularisations artérielles. Pour le groupe Candésartan/HCT vs placebo de l’essai, le critère d’évaluation principal est une combinaison de décès d’origine CV, d’IDM non mortel, d’accident vasculaire cérébral non mortel, d’insuffisance cardiaque, d’arrêt cardiaque réanimé et de revascularisations artérielles. Pour la comparaison combinée Rosuvastatine plus Candésartan/HCT vs Rosuvastatine placebo, le critère d’évaluation principal est une combinaison de décès d’origine CV, d’IDM non mortel, d’accident vasculaire cérébral non mortel, d’insuffisance cardiaque, d’arrêt cardiaque réanimé et de revascularisations artérielles. En effet, plus les critères sont nombreux, plus les pourcentages se cumulent…

Effets secondaires indésirables :

On peut noter que, bizarrement, la baisse de fonction cognitive (dans les participants âgés de 70 ans et plus) et la dysfonction érectile ont été volontairement omis des résultats.

Tout aussi bizarrement, peu d’effets secondaires ont été remontés. Tout juste, peut-on noter une augmentation légère (non significative) des complications oculaires, infections des membres/pieds et hématologiques.
Les statines seraient-elles devenues sûres ? Même avec une sélection drastique des patients, j’ai quand même du mal à croire qu’il n’y a pas eu le moindre effet secondaire.
À tire personnel, le Crestor, à l’instar du Tahor, m’avait provoqué une fatigue tellement importante que je me suis retrouvé à vivre comme un légume…

Efficacité de la statine testée dans le cadre de cette étude :

Bien évidemment, les auteurs se félicitent d’une baisse conséquente du cholestérol LDL. En effet, la baisse de celui-ci était inférieur de 39,6 mg par dl (1,02 mmol /l) dans le groupe Rosuvastatine que dans le groupe placebo à 1 an ; 34,7 mg par dl (0,90 mmol/l) inférieur à 3 ans ; et 29,5 mg/dl (1,76 mmol/l) à la fin de l’essai.
On peut donc remarquer, au fil du temps, une diminution de l’efficacité de la statine sur les niveaux de cholestérol.

Ceci posé, passons aux résultats concernant l’efficacité de la miraculeuse Rosuvastatine.

Accrochez-vous, c’est du lourd :

(*)NNT : Number Needed to Treat, c’est-à-dire le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour éviter un évènement.

Dans le cadre de cet essai HOPE3, si souvent cité en exemple par la plupart des cardiologues, nous avons une fabuleuse réduction de la mortalité qui s’étale de 0,10 à 0,38 % sur 5,6 années, soit entre 0,02 à 0,07 % annuels. Quant aux autres critères (AVC, revascularisation, infarctus, etc.), les résultats sont du même acabit, à savoir qu’ils évoluent entre 0,13 et 0,46 % sur 5 années, ce qui nous donne de 0,02 % à 0,08 % annuels. La plupart se situant d’ailleurs plus près de la plage basse…

Comment dire ?

Traiter annuellement 2040 personnes pour éviter 1 décès de cause cardiovasculaires revient à dire que l’on en traite 2039 inutilement. Sans compter que, contrairement à ce que laisse entendre l’absence d’effets secondaires dans cette étude, ceux-ci existent vraiment et peuvent être 10 ou 20 fois supérieurs aux bénéfices escomptés.

Pour ce qui est des résultats de la branche hypotenseurs versus placebo, bien que faire baisser la tension est, paraît-il, efficace à réduire les maladies cardiovasculaires, je vous laisse juger du résultat :

(*)NNT : Number Needed to Treat, c’est-à-dire le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour éviter un évènement.
(**) dans ce cas présent, on parle de NNH : Number Needed to Treat, autrement dit le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour observer un évènement négatif (effet indésirable nuisible ou décès).

Les autres résultats se situant dans la lignée de ces derniers…

Quelques remarques au sujet de cet essai clinique miraculeux :

Au vu de ces résultats époustouflants, un follow-up de 3,1 années supplémentaires (sous la forme d’un suivi passif, et donc plus sous une forme randomisée en double aveugle) a été effectué afin de voir si les effets des traitements perduraient dans le temps^[2].

Là aussi, comment dire ?

Pour ne pas encombrer inutilement cette page, je vous mets uniquement la réduction de la mortalité cardiovasculaire : 0,3 % sur 3,1 années, ce qui nous donne un peu moins de 0,1 % par an. Le reste des critères étant de même nature.

Bref, pas de quoi fouetter un chat.

En conclusion :

J’ai vraiment du mal à comprendre comment un cardiologue peut encore prétendre que l’étude HOPE3 a été un succès et vouloir prescrire des statines sur la base de celle-ci.
Soit il ne lit pas les compte rendus des études et se contente des mensonges des labos, soit il est complètement vendu ces derniers. Ce qui dans les deux cas est extrêmement inquiétant.