Trial CLEAR Tranquility

Titre officiel :

Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia : A randomized, placebo-controlled study (CLEAR Tranquility)

Date de publication :

Juin 2018

Durée :

12 semaines

Sponsor :

• Esperion Therapeutics

Conflits d’intérêts :

Comme d’habitude, tout ce beau monde est grassement rémunéré par les labos pharmaceutiques produisant des médicaments hypocholestérolémiants :

Dr. Ballantyne has received research grant(s)/support from Abbott Diagnostic, Amarin, Amgen, Esperion, Ionis, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche Diagnostic, Sanofi-Synthelabo, NIH, AHA, and ADA (all paid to institution, not individual). He has also served as a consultant for Abbott Diagnostics, Amarin, Amgen, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Esperion, Ionis, Matinas BioPharma Inc, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Regeneron, Roche Diagnostic, and Sanofi-Synthelabo. Dr. Banach has received research grant(s)/support from Sanofi and Valeant, and has served as a consultant for Abbott/Mylan, Abbott Vascular, Actavis, Akcea, Amgen, Biofarm, KRKA, MSD, Sanofi-Aventis, Servier, Valeant, Daichii Sankyo, Esperion, Lilly, and Resverlogix. Dr. Mancini has received research grant(s)/support from Merck, Astra Zeneca, Amgen, Sanofi, Novo Nordisk, and Boehringer Ingelheim, and has served as a consultant for these companies as well as Esperion, Novartis, and Servier. Dr. Lepor has received research grant(s)/support from Regeneron and Sanofi; has served as a consultant for Astra Zeneca, Amgen, Sanofi and Regeneron; and has participated in speakers’ bureaus for Regeneron, Sanofi, Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squib, and Pfizer. Mr. Hanselman and Ms. Zhou are full-time employees of Esperion Therapeutics, Inc. Dr. Leiter has received research grant(s)/support from Astra Zeneca, Amgen, Kowa, Merck, The Medicines Company, and Sanofi/Regeneron. He has also served as a consultant for Astra Zeneca, Amgen, Esperion, Kowa, Merck, The Medicines Company, and Sanofi/Regeneron.

Participants :

La population de l’étude comprenait des hommes et des femmes âgés de 18 ans et plus qui avaient des antécédents d’intolérance aux statines, ne recevaient qu’une faible dose de statines (qui pouvait également ne pas comprendre de statines) et avaient besoin d’une réduction supplémentaire du C-LDL. Les patients devaient présenter une LDL-C à jeun ≥100 mg/dL (2,6 mmol/L) au moment du dépistage.

Interventions :

• Ezetimibe 10 mg + Acide Bempédoïque 180  mg
• Ezetimibe 10 mg + Placébo

NB : Certains patients des deux groupes recevaient aussi un traitement par statines à la dose maximum tolérée.

Sources :

Atherosclerosis Journal : Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study (Clear tranquility)

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Conduite de l’étude :

A la suite de la phase de sélection, 181 patients ont été affectés au groupe ézétimibe + acide Bempdoïque et 88 au groupe ézétimibe + placébo, ceci pendant une durée de 12 semaines. 31 % des patients (32,6 % sous acide Bempédoïque et 27,6 % sous placebo) recevaient un traitement concomitant par statine.

Pour ce qui est de la transparence sur la conduite de cette étude :

1. « La rédaction médicale et l’aide à la rédaction du manuscrit ont été fournies par JB Ashtin, une entreprise de communications médicales, et financées par le commanditaire, Esperion Therapeutics »
2. « Le sponsor, sous la direction du comité directeur, a participé à la conception et à la réalisation de l’essai, à la collecte et à l’analyse des données, ainsi qu’au processus d’élaboration du manuscrit »

Ce qui signifie que toutes les étapes de l’étude était sous contrôle total du laboratoire Esperion Therapeutics. Aucun organisme indépendant n’ayant pu vérifier quoi que ce soit et les données brutes n’étant pas disponibles (secret industriel oblige…), on peut donc légitimement concevoir quelques inquiétudes quant à la transparence de celle-ci…

En outre, une étude en double aveugle dans laquelle on teste le cholestérol régulièrement laisse quand même planer un léger doute, à moins que le patient n’ait aucunement accès aux résultats de ses analyses !

Sélection des participants :

Comme dans toutes les études, une sélection rigoureuse des patients a été mise en place, ce qui ne correspond nullement à la réalité où l’on colle des médicaments hypercholestérolémiants à tout ce qui bouge…

Ont donc été exclus les patients ayant des antécédents récents de maladie cardiovasculaire d’importance clinique (MCV), y compris une hypertension non maîtrisée, une intervention de revascularisation prévue, une insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association ou l’une des manifestations suivantes dans les 3 mois suivant le dépistage : l’infarctus du myocarde, l’angine de poitrine grave ou instable, l’angioplastie coronarienne, le pontage aortocoronarien, l’accident vasculaire cérébral, l’ischémie cérébrale transitoire, la maladie coronarienne symptomatique, la maladie artérielle périphérique symptomatique ou une arythmie nécessitant une intervention médicale, ne pouvaient être admissibles au projet. Parmi les autres raisons d’exclusion de l’étude, mentionnons l’indice de masse corporelle (IMC) > 50 kg/m2 ; les triglycérides à jeun ≥500 mg/dL ; l’hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≥10% ; l’hypothyroïdie non contrôlée ; une maladie ou une dysfonction hépatique ; une dysfonction rénale (taux de filtration glomérulaire estimé <30 mL/min) ou une glomérulonéphrite ; des troubles ou des interventions gastro-intestinaux qui peuvent affecter l’absorption du médicament ; les troubles hématologiques et coagulatoires ; une malignité active ; élévation inexpliquée de la créatine kinase > 3 fois la limite supérieure de la normale (NUL) à tout moment avant la randomisation.

Efficacité de l’acide Bempdoïque testée dans le cadre de cette étude :

Le but de l’étude étant d’évaluer « l’efficacité et la sécurité de l’acide Bempédoïque lorsqu’il est associé au traitement de fond modifiant les lipides chez les patients présentant des antécédents d’intolérance aux statines nécessitant une réduction supplémentaire du LDL-C », il n’est donc fait état d’aucune réduction des maladies cardiovasculaires.
Par contre les auteurs se félicitent d’une réduction supplémentaire du cholestérol LDL (-28,5 %), du cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (-23,6 %), du cholestérol total (-18,0 %), de l’apolipoprotéine B (-19,3%) et de la protéine C-réactive de haute sensibilité (-31,0 %). Par contre il a été constaté une baisse significative du cholestérol HDL-C (le « bon » cholestérol…).

Les auteurs de l’étude ont aussi constaté que  la réduction du C-LDL-C avec l’acide bempédoïque était plus marqué chez les patients ne recevant aucune statine  (-34,7 %) que chez ceux recevant une faible ou une très faible dose de statine (-20,5 %). Il semblerait que les effets statines + acide Bempédoïque se cumulent jusqu’à un certain point.

Effets secondaires :

En plus des effets secondaires dus aux statines et à l’ézétimibe, les patients sous acide Bempédoïque ont eu droit à une augmentation significative (en % absolus) de l’acide urique (5,6%), des nausées et sinusites (2,76%), élévation des tests hépatiques (3,87 %) ainsi qu’une diminution du taux de filtration glomérulaire, autrement dit augmentation des cas d’insuffisance rénale (2.21 %).
Un bon tableau valant mieux qu’un mauvais discours, voici un récapitulatif des différents effets secondaires et taux d’abandons.
Les labos ont systématiquement l’habitude de fournir les résultats des effets positifs d’un médicament en pourcentages relatifs (très avantageux) et ceux des effets secondaires et pourcentages absolus (moins avantageux mais plus proche de la réalité).
Étant d’humeur taquine, je me suis permis de faire figurer les effets secondaires en % absolus, mais aussi relatifs…

Concernant les cellules contenant le signe « ∞ (infini) », la réduction de Risque Relative ne peut pas être calculée si l’une des valeurs est nulle. Certains sites conseillent de remplacer cette dernière par la valeur « 0,1 », ce qui donne une réduction du risque relatif variant de 90,00 à 99,99 %.

En conclusion :

Tout le monde est content, on fait baisser le cholestérol et on constate une augmentation plus que significative des effets secondaires. Après quant à évaluer une quelconque réduction des maladies cardiovasculaires, on repassera…