Trial CLEAR Serenity

Titre officiel :

Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study (Clear Senerity)

Date de publication :

Mars 2019

Durée :

24 semaines

Sponsor :

• Esperion Therapeutics

Conflits d’intérêts :

Comme d’habitude, tout ce beau monde est grassement rémunéré par les labos pharmaceutiques produisant des médicaments hypocholestérolémiants :

Laufs has served as a consultant for Amgen, Esperion, and Sanofi. Banach has received research grant(s)/support from Sanofi and Valeant, and has served as a consultant for Abbott/Mylan, Abbott Vascular, Actavis, Akcea, Amgen, Biofarm, KRKA, MSD, Sanofi‐Aventis, Servier, Valeant, Daichii Sankyo, Esperion, Lilly, and Resverlogix. Mancini received research grant(s)/support from Merck, AstraZeneca, Amgen, Sanofi, Novo Nordisk, and Boehringer Ingelheim, and has served as a consultant for these companies as well as Esperion, Novartis, and Servier. Gaudet has served as a consultant for Aegerion Pharmaceuticals (Novelion Therapeutics), Amgen, Akcea, AstraZeneca, Chiesi, CymaBay Therapeutics, DalCor Pharmaceuticals, Esperion, GlaxoSmithKline, Gemphire Therapeutics, Ionis Pharmaceuticals, Pfizer, Regeneron Pharmaceuticals, and Sanofi. Bloedon and Kelly are full‐time employees of Esperion. Sterling is a former employee of Esperion. Stroes has received research grant(s)/support to his institution from Amgen, Sanofi, Resverlogix, and Athera, and has served as a consultant for Amgen, Sanofi, Esperion, Novartis, and Ionis Pharmaceuticals.

Participants :

L’étude CLEAR Serenity a recruté des hommes et des femmes adultes recevant un traitement de fond stable modificateur de la lipidémie qui avaient besoin d’une hypolipidémie supplémentaire pour la prévention primaire ou secondaire des événements cardiovasculaires.

Interventions :

• Acide Bempédoïque 180  mg
• Placébo

NB : Certains patients des deux groupes recevaient aussi un traitement par statines ou autre médicament hypocholestérolémiant à la dose maximum tolérée.

Sources :

JAHA : Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance (Clear Serenity)

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Conduite de l’étude :

Un échantillon de 300 patients randomisés (200 ont été assignés à l’acide bempédoïque et 100 au placebo) a été choisi pour fournir une puissance >95 % afin de détecter une différence de 15 % entre les groupes traités par l’acide bempédoïque et le placebo dans le taux de variation du taux de C-LDL entre le départ et la semaine 12.

La majorité des patients (58,0 %) ne recevaient aucun traitement concomitant de modification des lipides. Un tiers des patients suivaient un traitement de fond sans statine (les agents les plus courants étaient l’ézétimibe et l’huile de poisson), et 8,4 % des patients ont reçu des statines à très faible dose.

Pour ce qui est de la transparence sur la conduite de cette étude :

« Cet essai clinique a été financé par Esperion Therapeutics, Inc. Esperion Therapeutics, Inc. a également fourni à JB Ashtin un soutien rédactionnel et médical pour la préparation de cet article. ». Une fois de plus, tout est sous le contrôle total du laboratoire Esperion Therapeutics…

En outre, une étude en double aveugle dans laquelle on teste le cholestérol régulièrement laisse quand même planer un léger doute !

Sélection des participants :

Comme dans toutes les études, une sélection rigoureuse des patients a été mise en place, ce qui ne correspond nullement à la réalité où l’on colle des médicaments hypercholestérolémiants à tout ce qui bouge…

Les patients ont été exclus de l’étude s’ils avaient subi un événement ou une intervention cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou s’ils avaient subi une intervention endovasculaire ou chirurgicale pour une maladie vasculaire périphérique dans les trois mois précédant le dépistage, ou s’ils prévoyaient subir une intervention chirurgicale ou une intervention majeure. Les patients ont également été exclus s’ils présentaient des triglycérides à jeun totaux ≥500 mg/dL, une dysfonction rénale (taux de filtration glomérulaire estimé <30 mL/min par 1.73 m2) ou néphropathie glomérulaire, indice de masse corporelle ≥50 kg/m2, hypertension non contrôlée, hypothyroïdie non contrôlée, maladie ou dysfonction hépatique, affections ou interventions gastro-intestinales pouvant affecter l’absorption du médicament, troubles hématologiques ou de la coagulation, malignité active ou élévations inexpliquées des créatine kinase >3 fois la limite supérieure de la normale. Certains traitements modificateurs des lipides étaient également interdits, notamment le mipomersen dans les 6 mois suivant le dépistage, le lomitapide ou l’aphérèse dans les 3 mois suivant le dépistage ; les inhibiteurs expérimentaux des protéines de transfert des esters de cholestérol dans les 2 ans suivant le dépistage (à l’exception de l’evacetrapib, qui doit avoir été arrêté ≥3 mois avant le dépistage) et l’extrait de riz rouge à base de levure de bière et les produits berbères dans les 2 semaines qui suivent le dépistage.

Efficacité de l’acide Bempdoïque testée dans le cadre de cette étude :

Le but de cette nouvelle étude, à l’instar des précédentes, étant d’évaluer « l’efficacité et la sécurité de l’acide Bempédoïque lorsqu’il est associé au traitement de fond modifiant les lipides chez les patients présentant des antécédents d’intolérance aux statines nécessitant une réduction supplémentaire du LDL-C », il n’est donc fait état d’aucune réduction des maladies cardiovasculaires.

Le traitement à l’acide bempédoïque à la 12e semaine a réduit le C-LDL-C de -21,4 %, le cholestérol non-HDL-C de -17,9 %, le cholestérol total de -14,8 % et l’apoB de -15,0 %. L’amélioration de ces paramètres a été maintenue à la semaine 24.

Effets secondaires :

Les patients sous acide Bempédoïque ont eu droit à une augmentation significative (en % absolus) des effets secondaires (7,35 %), des effets secondaires graves (2,35 %), arthralgie ou douleurs articulaires (1,48 %) et de l’hypertension (2,47 %), des étourdissements (2,99 %), augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (2,14 %), dyspepsie ou troubles digestifs (2,14 %) et douleurs aux extrémités (1,95 %).

Bizarrement, on ne retrouve pas les augmentations plus que conséquentes de l’acide urique, des nausées et sinusites et élévation des tests hépatiques apparus dans les deux précédents essais (Bempedoic Acid + Ezetimibe Fixed-dose Combination et CLEAR Tranquility). Meilleure sélection des patients ou exclusion de l’étude ????

Un bon tableau valant mieux qu’un mauvais discours, voici un récapitulatif des différents effets secondaires.
Les labos ont systématiquement l’habitude de fournir les résultats des effets positifs d’un médicament en pourcentages relatifs (très avantageux) et ceux des effets secondaires et pourcentages absolus (moins avantageux mais plus proche de la réalité).
Étant d’humeur taquine, je me suis permis de faire figurer les effets secondaires en % absolus, mais aussi relatifs…

Concernant les cellules contenant le signe « ∞ (infini) », la réduction de Risque Relative ne peut pas être calculée si l’une des valeurs est nulle. Certains sites conseillent de remplacer cette dernière par la valeur « 0,1 », ce qui donne une réduction du risque relatif variant de 90,00 à 99,99 %.

Événements indésirables entraînant l’abandon du traitement :

Par  contre, concernant le nombre de personnes ayant dû quitter l’étude à cause des effets secondaires, c’est une hécatombe… surtout pour un produit dont le labo se félicite de sa parfaite tolérance !
Là-aussi, je me suis permis de faire figurer les pourcentages en relatifs. J’aime bien et ça relativise avec les pourcentages d’efficacité relatifs dont tous les labos se gargarisent pour améliorer leurs minables résultats.

On peut quand même constater un taux d’abandon dus aux effets secondaires plus de 3 fois plus important dans le groupe acide Bempédoïque que dans le groupe Placebo. Pas mal pour un produit dont les auteurs de l’étude se félicitent de l’innocuité, je cite : « Le traitement à l’acide bempédoïque a été bien toléré et n’a pas été associé à un risque accru d’effets indésirables liés aux muscles. ». Peut-être pour les douleurs musculaires, mais pour le reste…

En conclusion :

Baisse du cholestérol et augmentation plus que significative des effets secondaires (et surtout des abandons de l’étude dus à ceux-ci). Bref, rien de nouveau sous le soleil !