Trial CLEAR Harmony

Titre officiel :

Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol (Clear Harmony)

Date de publication :

Mars 2019

Durée :

52 semaines

Sponsor :

• Esperion Therapeutics

Conflits d’intérêts :

Comme d’habitude, tout ce beau monde est grassement rémunéré par tous les labos produisant des statines ou autres médicaments hypocholestérolémiants…

• KK Ray : AbbVie, Akcea, Algorithm, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Cerenis, Cipla, Kowa, Medco, MSD, Novo Nordisk, Pfizer, Regeneron, Resverlogix, Sanofi, and Takeda
• HE Bays : Aegerion, Amgen, LIB Therapeutics, Merck, Regeneron, and Sanofi
• AL Catapano : AstraZeneca, Amgen, Genzyme, Mediolanum, Sanofi, Merck, Rottapharm, Recordati, Sigma-Tau, Pfizer, Regeneron, Menarini, Kowa, and Eli Lilly
• N Lalwani, LT Bloedon, and LRSterling are employees of Esperion
• CMBallantyne : Abbott Diagnostic, Akcea, Amarin, Amgen, Esperion, Gilead, Matinas BioPharma, Inc., Merck, Novartis, Novo Nordisk, Regeneron, Roche Diagnostic, Sanofi-Synthelabo, NIH, AHA, and ADA

Participants :

Nous avons mené une étude de phase 3 de 52 semaines, randomisée, à double insu, contrôlée contre placebo et à groupes parallèles. L’objectif était d’évaluer l’innocuité, le profil des effets secondaires et l’efficacité du traitement à l’acide bempédoïque lorsqu’il a été ajouté à l’utilisation de statines maxi-mal tolérées pendant un an. Le traitement par statine tolérée au maximum a été défini comme le traitement par statine d’intensité maximale qu’un patient a été en mesure de maintenir, tel que déterminé par le donneur expérimental sur la base du jugement clinique et des antécédents du patient.

Interventions :

• Statine à dose tolérée maximale + Acide Bempédoïque 180  mg
• Statine à dose tolérée maximale + Placébo

NB : Tous les patients recevaient donc un traitement par statine à la dose maximum tolérée, avec en plus pour certains (les pauvres…) de l’ézétimibe et des fibrates.

Sources :

JAHA : Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol (Clear Harmony)

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Conduite de l’étude :

L’essai a porté sur 2 230 patients, dont 1 488 ont reçu de l’acide bempédoïque et 742 un placebo. Le taux de cholestérol LDL moyen (±SD) au départ était de 103,2 ± 29,4 mg par décilitre.

En outre, tous les patients de l’étude suivaient un traitement concomitant par statine à la dose maximum tolérée (low-dose : 6,5 %, medium-dose : 43,5 % et high-dose : 50 %). Plus de l’ézétimibe pour 7,5 % d’entre eux et des fibrates pour 3,5 %.

Pour ce qui est de la transparence sur la conduite de cette étude :

La rédaction médicale et l’aide à la rédaction du manuscrit ont été fournies par JB Ashtin, une entreprise de communications médicales, et financées par le commanditaire, Esperion Therapeutics. Le promoteur, sous la direction du comité directeur, a participé à la conception et à la réalisation de l’essai, à la collecte et à l’analyse des données, ainsi qu’au processus d’élaboration du manuscrit.
Une fois de plus, tout est sous le contrôle total du laboratoire Esperion Therapeutics !
Mais nous sommes sauvés : Tous les auteurs se portent garants de l’exactitude et de l’exhaustivité des données et de la fidélité de l’essai au protocole. Bien évidemment !

En outre, encore une étude en double aveugle dans laquelle on teste le cholestérol régulièrement sans que personne ne sache à quel groupe il appartient…

Sélection des participants :

Comme dans toutes les études, une sélection rigoureuse des patients a été mise en place, ce qui ne correspond nullement à la réalité où l’on colle des médicaments hypercholestérolémiants à tout ce qui bouge…

Les principaux critères d’exclusion étaient l’utilisation de gemfibrozil ou de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour (bien que l’atorvastatine et la rosuvastatine à haute intensité soient autorisées). L’utilisation de tout inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 (PCSK9) a été interdite à partir de 4 semaines avant le début de l’essai, mais a été permise après la semaine 24 si le taux de cholestérol LDL était supérieur à 170 mg par décilitre (4,4 mmol par litre) et avait augmenté d’au moins 25 % par rapport au départ.

Efficacité de l’acide Bempdoïque testée dans le cadre de cette étude :

Le but de cette nouvelle étude, à l’instar des précédentes, était d’évaluer  l’efficacité et la sécurité de l’acide Bempédoïque lorsqu’il est associé au traitement de fond modifiant les lipides chez les patients présentant des antécédents d’intolérance aux statines nécessitant une réduction supplémentaire du LDL-C  avec cette fois-ci l’évaluation de l’incidence de ce produit sur les maladies cardiovasculaires.

Nous ne nous attarderons pas sur la baisse des différents cholestérols pour aller point le plus intéressant : la réduction des maladies cardiovasculaires.

Je ne m’étendrais pas sur les maigres résultats de cette étude pour ce qui est de la réduction des évènements cardiovasculaires dont les chiffre ne sont absolument pas significatifs pour ne retenir que ceux concernant la mortalité :

(*)NNH : Number Needed to Harm, c’est à dire le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour observer un évènement négatif (effet indésirable nuisible ou décès). Plus ce chiffre tend vers 1, plus le médicament est nocif et nuisible.

Magnifique médicament grâce auquel on décède plus avec que sans…
Les labos aimant beaucoup parler en pourcentage relatifs afin de rendre leurs résultats plus brillants, nous avons donc dans cette étude une augmentation de 66,67 % de la mortalité cardiovasculaire et de 69,23 % de celle toutes causes.

Effets secondaires :

Les patients étant tous sous statines, les effets secondaires de l’acide Bempedoïque se cumulent bien évidemment avec ceux des statines.

Globalement, augmentation de tous les effets secondaires dans le groupe acide Bempedoïque, surtout augmentation des désordres musculaires (3,00 %), des crises de gouttes (4 fois plus) mais on peut noter une baisse des cas de diabète de -2,10 % (l’acide Bempedoïque contrerait -il les effets nocifs des statines sur ce point ?).

On retrouve aussi les augmentations plus que conséquentes de l’acide urique, apparus dans les deux premiers essais (Bempedoic Acid + Ezetimibe Fixed-dose Combination et CLEAR Tranquility) ainsi qu’une augmentation notable des résultats pour les analyses suivantes :

• Alanine or aspartate aminotransferase level >3× UL (Lésions hépatiques)
• Creatinine level (problèmes rénaux)
• Estimated glomerular filtration rate <30 ml/min/1.73 m (Insuffisance rénale chronique)

En conclusion :

Baisse du cholestérol et augmentation significative des effets secondaires, y compris des décès toutes causes et cardiovasculaires.

Bref, toujours rien de nouveau sous le soleil !