Trial ASPEN

Titre officiel :

Efficacy and Safety of Atorvastatin in the Prevention of Cardiovascular End Points in Subjects With Type 2 Diabetes

Date de publication :

29 juillet 2006

Durée :

4 ans

Sponsor :

Pfizer

Conflits d’intérêts :

Non indiqués (ce qui ne signifie aucunement qu’il n’y en a pas…).

Participants :

Les sujets masculins et féminins, âgés de 40 à 75 ans, étaient admissibles à l’inclusion s’ils avaient un diabète de type 2 par la définition de l’Organisation mondiale de la Santé (17) ≥3 ans avant le dépistage. Les critères de cholestérol LDL étaient :

1. Cholestérol LDL ≤140 mg/dl (3,6 mmol/l) si les sujets avaient un infarctus du myocarde documenté ou une procédure d’intervention >3 mois avant le dépistage ou
2. Cholestérol LDL ≤1 60 mg / dl (4,1 mmol/l) si non. Les taux de triglycérides doivent être de ≤600 mg/dl (6,8 mmol/l) à toutes les visites.

Interventions :

• 10 mg of Atorvastatin (Crestor)
• Placebo

Sources :

American Diabet Association – Efficacy and Safety of Atorvastatin in the Prevention of Cardiovascular End Points in Subjects With Type 2 Diabetes

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Biais de sélection :

Comme d’habitude, une sélection rigoureuse a été effectuée quant à la sélection des patients :
Les exclusions étaient le diabète de type 1 ; Infarctus du myocarde, procédure interventionnelle ou épisodes d’angor instable ≤ 3 mois avant le dépistage ; HbA1c (A1C)> 10 % ; Une maladie hépatique active ou un dysfonctionnement hépatique (taux d’aspartate ou d’alanine aminotransférase ≥1,5 fois la limite supérieure de la normale) ; Une dysfonction rénale sévère ou un syndrome néphrotique ; Insuffisance cardiaque congestive traitée par la digoxine; Créatine phosphokinase ≥ 3 × la limite supérieure de la normale ; Pression artérielle >160/100 mmHg ; IMC >35 kg/m2 ; Abus d’alcool et / ou de drogues ; Hypersensibilité au médicament de l’étude ; Participation à une autre étude clinique dans les 30 jours suivant le dépistage ; Un taux de conformité au placebo <80 % ; Grossesse actuelle ou projetée ; ou l’utilisation de médicaments exclus. Ces médicaments comprenaient des agents immunosuppresseurs, des médicaments connus pour interagir avec les médicaments de l’étude ou affecter des paramètres cliniques de laboratoire (par exemple, des stéroïdes systémiques ou de l’isotrétinoïne) et des médicaments associés à un risque accru de rhabdomyolyse avec des statines (par exemple des antibiotiques cyclosporine et macrolide).
Autrement dit, on élimine de l’essai clinique toutes les personnes susceptibles de présenter des effets secondaires ou des réactions aux statines (je cite Hypersensibilité au médicament de l’étude…), ce qui ne correspond plus du tout à la réalité, mais permet d’améliorer, si ce n’est le résultat de l’étude, le ratio des effets secondaires !

En fouillant un peu plus :

En lisant attentivement le rapport, on peut noter les réflexions suivantes :
Que penser d’une étude soi-disant en double aveugle dans laquelle le cholestérol est mesuré tous les ans (Les taux de lipides sériques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL et triglycérides) ont été évalués à 0, 12, 24, 36 et 48 mois au cours de l’étude). Je pense que le titre de double aveugle est quelque peu usurpé si l’on sait qui prend des médicaments faisant baisser le cholestérol (29 % de réduction versus placebo).
Le critère final primaire comprenait la première occurrence d’un point composite comprenant : décès cardiovasculaire (infarctus du myocarde fatal, accident vasculaire cérébral fatal, mort cardiaque soudaine, insuffisance cardiaque ou mort cardiovasculaire non désordonnée arythmique), infarctus myocardique non fatal ou silencieux, Une revascularisation, un pontage coronarien, un arrêt cardiaque ressuscité ou une angine instable nécessitant une hospitalisation.
Le critère final secondaire comprenait la première occurrence des composantes individuelles du point final composite : décès non cardiovasculaire, attaque ischémique transitoire, aggravation ou angor instable ne nécessitant pas d’hospitalisation, angine ou douleur ischémique nécessitant une hospitalisation, une chirurgie ou un nouveau diagnostic d’artère périphérique, une insuffisance cardiaque ischémique aiguë nécessitant une hospitalisation.
Les auteurs de l’étude se félicitent bien évidemment de la baisse du cholestérol total et LDL et la hausse du cholestérol HDL :On a observé des réductions significatives en pourcentage moyen par rapport à la ligne de base pour le cholestérol LDL, le cholestérol total et les triglycérides dans le groupe Atorvastatine comparativement au groupe placebo pour la cohorte totale de l’ITT et les populations de prévention primaire et secondaire. L’augmentation du cholestérol HDL était plus élevée avec l’atorvastatine qu’avec le placebo. Ce qui comme on va le voir ci-dessous n’a aucunement été profitable aux résultats…

Effets secondaires indésirables :

La priorité de l’étude étant de valider la baisse du cholestérol, comme d’habitude, nous y trouvons peu d’explications ni détails sur ce sujet : Des effets indésirables graves ont été observés chez 37,7 % des sujets traités par l’atorvastatine et chez 35,4 % des sujets traités par placebo. Tout juste concèdent-ils un quasi doublement des cas de myalgie (Les taux de myalgie étaient de 3,0 % dans le groupe de l’atorvastatine et de 1,6 % dans le groupe placebo.).

Efficacité de la statine testée dans le cadre de cette étude :

Je cite les résultats de l’étude :
Le critère final primaire a été moins fréquent dans le groupe Atorvastatine (13,7 %) que dans le groupe placebo (15,0 %) au cours des 4 années d’étude. Cependant, le temps jusqu’au premier événement primaire n’était pas significativement différent entre les deux groupes de traitement (HR 0,90 [IC 95 % 0,73-1,12], P = 0,34). Un nombre similaire de sujets de prévention primaire dans chaque groupe a connu un critère d’évaluation primaire (10,4 % d’atorvastatine et 10,8 % de placebo) (0,97 [0,74-1,28]). Moins de sujets de prévention secondaire ont connu un point final primaire avec l’atorvastatine (26,2 %) que le placebo (30,8 %), également non significatif (0,82 [0,59-1,15]).
Résultats secondaires d’efficacité : L’incidence de l’infarctus du myocarde mortel / non mortel était inférieure de 27 % au traitement par l’atorvastatine par rapport au placebo (P = 0,10). La réduction était un peu plus prononcée dans le groupe de prévention secondaire.
Je garde bien évidemment le meilleur pour la fin :
La mortalité toutes causes confondues était semblable entre les groupes de traitement pendant la phase de traitement de 4 ans pour la cohorte totale (5,8% d’atorvastatine et 5,7 % de placebo) et pour la prévention primaire (4,6 et 4,3 %) et les sujets de prévention secondaire (10,3 et 10,7 %).
Je résume donc :

• Efficacité absolue des statines sur le critère primaire : 1,3 % sur 4 ans, soit 0,325 % par an…
• 27 % de réduction sur les infarctus mortels/non mortels : ceci étant bien évidemment calculé en % relatifs. En pourcentage absolu, nous obtenons 4,0 et 5,5 %, soit 0,375 % par an ; sans distinction des infarctus mortels de ceux non mortels.
• Finalement, la mortalité toutes causes est identique dans les deux groupes.

(*)NNH  : Number Needed to Harm, c’est à dire le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour observer un évènement négatif (effet indésirable nuisible ou décès).

Ah, mince… Dans cette étude, malgré une baisse conséquente de 30 % du cholestérol, on meurt davantage sous statines que sous placebo… Pas beaucoup plus, certes, mais quand même !

Pour conclure, je terminerai par ces quelques phrase extraite du rapport :

L’ASPEN n’a pas trouvé de réduction significative du critère composite primaire en comparant 10 mg d’atorvastatine avec le placebo (13,7 et 15,0 %).
Le mot de la fin étant cette formidable conclusion : L’étude ASPEN sur le diabète sucré non insulino-dépendant n’a pas confirmé le bénéfice d’une thérapie par statine, mais celle-ci ne doit pas nuire à l’objectif l’impératif  : la majorité des patients diabétiques sont à risque de maladie coronarienne et doivent continuer à abaisser les cibles LDL cholestérol vers les niveaux actuellement recommandés. Autrement dit, ça ne sert à rien, mais prenez quand même des statines…
Donc bilan nul…
Aucun intérêts pour des diabétiques de type 2 de prendre des statines pour diminuer les maladies cardiovasculaires
Ni pour les non-diabétiques, d’ailleurs…