Essai clinique ODYSSEY : le retour en fanfare (raté…) des inhibiteurs de PCSK9 !

J’ai accumulé un peu de retard dans le traitement de l’info ces derniers temps pour cause de sports d’hivers. Neige excellente et 6 heures de ski intensif par jour et même pas une seule douleur musculaire… Quand je repense à la période pendant laquelle j’étais sous statines et au cours de laquelle je devais dormir de 15 à 18 heures par jours avec le reste du temps juste assez d’énergie pour me traîner du fauteuil au canapé et inversement…

Pour en revenir au thème de cet article, les résultats de l’essai clinique ODISSEY viennent d’être présentés au congrès annuel de l’American College of Cardiology en mars 2018. Celui-ci a été financé conjointement par Sanofi (oui, le même labo qui a sacrément menti et enfumé tout le monde avec son vaccin contre la dengue aux Philippines…) et Régénéron. Toutes les analyses ont été effectuées «par une équipe indépendante de statisticiens de l’Université de l’État de New York (SUNY) Downstate School of Public Health, en parallèle avec le sponsor.». Je me demande vraiment comment doit-on interpréter le «en parallèle»…

On ne s’attardera pas sur la communication dithyrambique du professeur Gabriel Steg, co-auteur de l’étude et dont les nombreuses rémunérations fournies par les labos pharmaceutiques^[1] rendraient jaloux n’importe quel stipendiaire^[2], pour décortiquer les résultats annoncés lors de ce congrès de l’ACC, le dossier officiel des résultats de l’étude n’étant pas disponible.

19 000 patients ayant subi un SCA (Syndrome Coronarien Aigu), dont la majorité (plus de 90 %) déjà soumis à la dose maximum de statines (les pauvres…), ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit une injection d’Alirocumab© toutes les 2 semaines afin d’atteindre des taux de cholestérol LDL de 25 à 50 mg/dL. Si le taux de cholestérol LDL tombait constamment sous la barre des 15 mg/dL, le patient repassait sous placebo.
Vu la pauvreté des chiffres mis à disposition, nous n’épiloguerons pas sur le critère principal extrêmement large et fourre-tout (mortalité CV, infarctus du myocarde [IDM] non mortels, AVC ischémiques ou hospitalisation pour angor instable) permettant d’améliorer les résultats pour nous concentrer sur l’essentiel…

Concernant la réduction de la mortalité cardiovasculaire, il est annoncé «une tendance non statistiquement significative» en faveur de l’Alirocumab©, soit 2,5 % versus 2,9 %. Autrement dit une réduction en pourcentages absolus de… 0,4 %. Sonnez buccins, résonnez trompette, on nous bassine à longueur de temps que le cholestérol est « la » cause des maladies cardiovasculaires et nous avons là un magnifique médicament qui fait baisser non moins magnifiquement le LDL-C à des taux incroyablement bas (de 25 à 50 mg/dl), avec à la clé une réduction minable de 0,4 % des maladies cardiovasculaires («non significative» !).
À ce point-là, ce n’est même plus de la désinformation, c’est du foutage de gueule car si le cholestérol était vraiment l’unique cause des maladies cardiovasculaires, à ce taux-là la mortalité cardiovasculaire devrait être nulle !

Le comble étant la réduction de la mortalité globale qui atteint péniblement 0,6 %. Non mais, de qui se moque-t-on ? 0,4 %, c’est « non significatif », et 0,6 % c’est un franc succès ??? Arrêtons de prendre les patients pour des abrutis ! Même le Pr Steg, dans sa présentation à dit, de manière extrêmement mesurée, que cela pouvait « suggérer une réduction de la mortalité toutes causes confondues », c’est dire… A ce sujet, le professeur Sanjay Kaul, MD, de Cedars Sinai, Los Angeles, Californie, a même déclaré qu’il était peu impressionné par la réduction de la mortalité, ayant qualifié la réduction absolue de 0,6 % du risque de mortalité globale de « non robuste », ajoutant que l’absence de décès par maladie coronarienne et de décès CV affaiblit encore davantage l’argument de la mortalité^[3].

A ce propos, je me permet de me référer à l’essai clinique SEAS^[4]au sein duquel une augmentation de 1,6 % des cas de cancers dans le groupe Ezetimibe était considéré par les auteurs de l’étude comme strictement due au hasard, et là, les 0,6 % de réduction de la mortalité dans l’étude Odyssey sont considérés comme un phénoménal succès ? Deux poids, deux mesures ?
Sans compter que la réduction du cholestérol s’atténue avec le temps, celle-ci passant de 62,7 % à 54 % pendant les 48 mois de suivi de l’étude. Ce qui signifie que le peu de résultats obtenus avec la réduction du cholestérol (ben oui, le cholestérol étant l’unique cause des maladies cardiovasculaires, c’est bien connu…) va encore diminuer avec le temps ! Peut-être même allons nous constater une augmentation de la mortalité au bout de quelques années, comme avec l’essai clinique Fourrier ?

Quant aux effets secondaires, ça tient du miracle !
Accrochez-vous : grâce à l’Alirocumab©, les nouveaux cas de diabètes ont diminué de 0,5 %, les désordres hépatiques de 0,4 %, les désordres neurocognitifs de 0,3 %, les cas de cataracte de 0,1 % et les cas hémorragies cérébrales de 0,1 % (tous ces effets secondaires étant d’ailleurs provoqués par les statines à hautes doses…). J’ai toujours du mal à comprendre comment il peut y avoir moins d’effets secondaires avec un produit actif qu’avec le placebo, surtout lorsque les précédents essais cliniques de l’Alirocumab© (Odyssey Alternative, Odyssey Combo II et Odyssey Mono) faisaient ressortir plus d’effets indésirables avec l’Alirocumab© qu’avec le placebo ou l’Ezetimibe, et pas qu’un peu… Idem pour ce qui est de l’augmentation des effets secondaires chez le concurrent Evolocumab© (cf  essais cliniques Descartes, Gauss et Gauss-II)!

Deux derniers points, parce que j’aime bien faire mon chieur :

1. En % relatifs, il y a eu une augmentation de 36 % des pertes de suivi pour raisons de santé (« vital status » ?) dans le groupe Evolocumab©. Sans aucun autre détail, bien évidemment…
2. Une estimation du coût du traitement annuel pour éviter 1 évènement grâce à l’Alirocumab© :
   • Décès par coronaropathie : 32,5 millions de $
   • Angor instable : 24 millions de $
   • ACV ischémique : 13,5 millions de $
   • Décès de causes cardiovasculaires : 18 millions de $
   • Décès toutes causes : 9,5 millions de $

N’oublions pas ces coûts s’ajoute à ceux d’un traitement par statines à hautes doses, de quoi couler définitivement la sécu si l’on traitait la majorité des patients déjà sous statines… Mais tout ceci n’est pas bien important, l’essentiel (pour les labos qui le produisent…) étant que ce produit devienne ce qu’on appelle un « Blockbuster », c’est-à-dire un médicament qui figure parmi les ventes les plus importantes des labos et génére plus de 1 milliard de $ de chiffre d’affaires par an. Peut-importe que ce médicament soit efficace ou non !

Heureusement que la HAS, dans un éclair de lucidité, a délivré l’AMM sur le marché français des inhibiteurs de PCSK9 uniquement pour les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes (HFhe) nécessitant un traitement par LDL-aphérèse, ce qui est un moindre mal vu le prix pharamineux auquel est facturée cette classe de médicaments.

Surtout pour des résultats aussi peu probants…

• ACC : Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab – ODYSSEY OUTCOMES
• ACC : Alirocumab Reduces Cardiovascular Events after Acute Coronary Syndrome
• Medpage : Praluent Delivers CV Event Prevention in ODYSSEY
• FH Foundation : The ODYSSEY OUTCOMES Trial : Topline Results