Après l’Ézétimibe, les inhibiteurs de CETP et de PCSK9, voici venir l’acide Bempédoïque

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En complément des statines et afin de faire encore plus baisser le vilain cholestérol qui tue (selon les dires des labos…), nous avions l’Ézétimibe dont le seul mérite est uniquement de faire baisser le cholestérol, aucune étude n’ayant pu prouver une quelconque efficacité de ce produit à réduire les maladies cardiovasculaires1. Puis arrivèrent les inhibiteurs de CETP de sinistre mémoire, qui furent aussitôt suivis par les inhibiteurs de PCSK9 dont la maigre efficacité sur la réduction des maladies cardiovasculaire n’était absolument pas à la mesure de leur prix de vente prohibitif.

Et voici que le labo Esperion Pharmaceutique vient de commettre un nouveau produit miracle qui, lui aussi, fait baisser encore plus le cholestérol. J’ai nommé l’acide Bempédoïque (ou encore « ETC-1002, 8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid »).

Les premières études cliniques semblant prometteuses sur des souris2 et sur des porcs nains3, les choses sérieuses ont pu commencer avec plusieurs études de phase 3.

Je passerai rapidement sur la première étude4 (Bempedoic Acid + Ezetimibe Fixed-dose Combination), d’une durée de 12 semaines avec un groupe de patients sous Ézétimibe, un autre sous acide Bempédoïque et un dernier sous Ézétimibe + acide Bempédoïque, au cours de laquelle il a été constaté une diminution de 29 % du cholestérol LDL ainsi qu’une augmentation plus que significative des effets secondaires graves (serious…) et des abandons de l’étude pour toutes les branches par rapport au placebo. L’étude testant juste l’efficacité et l’innocuité de l’acide Bempédoïque, il n’est fait aucune mention sur la réduction des maladies cardiovasculaires.

La deuxième étude, nommé CLEAR Tranquility5 (tout un programme…) était chargé d’évaluer « l’efficacité et la sécurité de l’acide Bempédoïque lorsqu’il est associé au traitement de fond modifiant les lipides chez les patients présentant des antécédents d’intolérance aux statines nécessitant une réduction supplémentaire du LDL-C ». Plus concrètement celle-ci testait pendant 12 semaines deux groupes de patients, l’un soumis à un cocktail ézétimibe et acide Bempédoïque, l’autre ézétimibe + Placébo (avec en plus, chez certains patients des 2 groupes, un traitement par statines à la dose maximum tolérée).
Chez les patients sous acide Bempédoïque, il a été observé une réduction supplémentaire du cholestérol LDL-C (-28,5 %), du cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (-23,6 %), du cholestérol total (-18,0 %), de l’apolipoprotéine B (-19,3%) et de la protéine C-réactive de haute sensibilité (-31,0 %). Il a aussi été constaté plus d’effets secondaires chez les patients sous acide Bempédoïque, notamment une augmentation significative de l’acide urique chez 3 fois plus de patients ainsi qu’une augmentation conséquente des nausées et des sinusites. Effets secondaires à ajouter à ceux déjà produit par le traitement avec de l’ézétimibe qui se cumulent bien évidemment avec ceux induits par les statines chez les patients des 2 groupes supportant celles-ci…
Cette étude testant, elle aussi, uniquement la baisse du cholestérol et la tolérance de ce produit, il n’est donc fait aucune mention d’une réduction des maladies cardiovasculaires.

La troisième étude, appelée CLEAR Serenity6 (ces noms, je vous jure…) testait, elle aussi, « l’efficacité et la sécurité de l’acide Bempédoïque lorsqu’il est associé au traitement de fond modifiant les lipides chez les patients présentant des antécédents d’intolérance aux statines nécessitant une réduction supplémentaire du LDL-C ». Et donc statines pour tout le monde, plus acide Bempedoïque ou placebo.
Comme les précédentes études, baisse du C-LDL-C de -21,4 %, le cholestérol non-HDL-C de -17,9 %, du cholestérol total de -14,8 % et de l’apoB de -15,0 %. L’amélioration de ces paramètres a été maintenue à la semaine 24.
Et comme les précédentes études, hausse significative des effets secondaires bien que dans cette étude on n’y retrouve pas les augmentations conséquentes de l’acide urique, des nausées et sinusites et élévation des tests hépatiques apparus dans les deux précédents essais (Bempedoic Acid + Ezetimibe Fixed-dose Combination et CLEAR Tranquility).
On peut aussi noter une hécatombe d’abandon du traitement dus aux événements indésirables dans le groupe acide Bempédoïque : quasiment 20 % des patients ont dû abandonner l’étude ! Pas mal pour un produit dont les auteurs de l’étude se félicitent de l’innocuité. Je cite leur conclusion : « Le traitement à l’acide Bempedoïque a été bien toléré et n’a pas été associé à un risque accru d’effets indésirables liés aux muscles. ». Pour les douleurs musculaires, peut-être… mais pour ce qui est des autres effets secondaires…

Concernant la quatrième étude, nommée CLEAR Wisdom Trial7(mais où vont-ils chercher ces noms ?), n’ayant pas réussi à trouver les résultats complets de cette étude, je me suis donc basé sur la présentation (extrêmement flatteuse, bien évidemment…) fournie par le labo Esperion.
Les patients étaient tous sous statines, plus acide Bempedoïque ou placebo (avec en plus, pour certains, de l’ézétimibe ou des fibrates). N’ayons peur de rien…
Concernant les résultats de cette étude, je ne peux citer que ceux fournis dans la présentation d’Esperion, c’est-à-dire : -15 % de réduction supplémentaire du cholestérol LDL-C, environ 2 % de réduction sur plusieurs critères composites (plus le nombre d’éléments dans ces critères sont élevés, plus il est facile de démontrer l’efficacité d’un produit…) et aucun effets secondaires (« Aucune différence statistiquement significative entre les groupes placebo et les groupes de traitement à l’acide Bempedoïque en ce qui a trait à l’incidence des EI totaux, des EIG, des abandons de traitement à l’étude dus aux EI ou des EI mortels. »). Là-aussi, on ne retrouve pas les effets secondaires cités dans les premières études (surtout l’augmentation conséquente de l’acide urique).
On peut noter que pour la première fois il est évoqué la mortalité cardiovasculaire et que celle-ci est identique dans les 2 groupes, par contre il n’est fait aucune mention de la mortalité toutes causes.

Esperion aurait-il trouvé le produit miracle ? La présentation étant surtout à caractère promotionnel, ceci expliquerait cela…

Hélas, l’étude suivante (cette fois-ci, j’ai réussi à trouver les résultats complets de l’étude) n’a pas du tout concrétisée ce bel optimisme !

Pour la cinquième et dernière étude de cette série, nommée CLEAR Harmony Trial8 (tout un programme…), était testé non seulement « l’innocuité, le profil des effets secondaires et l’efficacité du traitement à l’acide Bempédoïque lorsqu’il était associé à l’utilisation de statines à la dose maximum tolérée » mais aussi la réduction des maladies cardiovasculaires, tout ceci pendant une durée maximum de un an. Les patients étaient tous sous statines à la dose maximum tolérée, plus pour certains (les pauvres..) un supplément d’Ézétimibe ou de fibrates.
Je ne m’étendrais pas sur les baisses des différents niveaux de cholestérol pour parler de la réduction des maladies cardiovasculaires, cet essai clinique étant le deuxième à les tester.
Bilan : quasiment tous les critères cardiovasculaires sont en dessous des 0,50 % d’efficacité. Pas brillant ! Ce d’autant que l’on retrouve cette fois-ci les effets secondaires notés dans les précédentes études et que l’on peut observer en plus une hausse des mortalités (cardiovasculaire et toutes causes) de 0,27 et 0,60 % respectivement. Soit, en pourcentages relatifs, une hausse de 66,67 % et 69,23 % respectivement de ces mortalités…

Une autre étude (Clear Outcomes)9 est en cours de déroulement afin d’étudier sur une durée plus longue (5 ans) quel pourrait-être le potentiel de ce produit.

Rendez-vous en mars 2022… En attendant cette date et au vu de ces maigres résultats, il est prudent de rester dans l’expectative !