Les statines et autres hypocholestérolémiants

Un peu d’histoire :

Plusieurs médicaments ayant une action sur le cholestérol ont été développés au cours des années 60 et 70 : œstrogènes, acide nicotinique, cholestyramine et fibrates. Ces médicaments font baisser le taux de cholestérol dans l’organisme, mais leurs résultats concernant la baisse de la mortalité cardiovasculaires sont loin d’être concluants…
Divers essais cliniques sont conduits à cette époque : l’essai de l’OMS (Heady, 1973) avec le Clofibrate, le Coronary Primary Prevention Trial (Anonyme, 1979) avec la Cholestyramine et le Coronary Drug Project (Zukel, 1983) avec cinq médicaments (acide nicotinique, clofibrate, dextrothyroxine, et des œstrogènes à deux dosages différents). Or les trois essais vont produire des résultats négatifs, ce qui va mettre en doute l’hypothèse que le cholestérol soit un facteur de risque des maladies cardiovasculaires. La prise de ces médicaments n’entraînant aucune baisse de la mortalité cardiovasculaire !^[1]
D’autres médicaments ont été aussi utilisés pour faire diminuer le LDL-cholestérol tels que les fibrates, à partir de 1975 pour le fénofibrate encore assez largement prescrit de nos jours. L’un des chefs de file, le tristement célèbre clofibrate autorisé en France en 1982, défraya la chronique dès 1984. Malgré sa capacité à réduire la quantité de cholestérol dans le sang, une étude organisée par l’OMS et publiée dans le Lancet^[2] avait conduit à observer davantage de décès (47 % !) dans le groupe traité que dans celui recevant un placebo.
Les statines, plus puissantes sur la baisse du cholestérol que les fibrates, furent introduites plus tard. La première en France, la Simvastatine, fut commercialisé en 1988. La Pravastatine lui emboîta le pas dès l’année suivante, suivie de la Fluvastatine en 1995, de l’Atorvastatine en 1997, puis de la Cérivastatine en 1998. Cette dernière fut presque aussitôt retirée du marché mondial en août 2001^[3] suite à de nombreux décès survenus après rhabdomyolyses. La dernière, la Rosuvastatine, fut lancée en 2003.
Puis est sorti l’Ézétimibe qui, lui non plus, n’a pas réussi à produire un quelconque résultat positif malgré une baisse encore plus conséquente (plus de 50 %…) du cholestérol LDL ! (voir essais cliniques ENHANCE, SEAS et IMPROVE-IT)

Mais ça, c’était avant… Où en sommes nous aujourd’hui ? :

La plupart des statines étant désormais tombées dans le domaine public (et donc remplacés par des génériques), il a bien fallu trouver d’autres pistes. Le cholestérol HDL étant le « bon cholestérol », les labos ont donc tenté d’augmenter artificiellement ce dernier grâce aux inhibiteurs de la CETP.
Là encore les essais ne furent guère plus concluants : l’essai ILLUMINATE ayant été interrompu prématurément au bout d’un an et demi à cause d’une augmentation de 60 % des décès… Et ce malgré une augmentation de 71 % du cholestérol HDL ainsi qu’une diminution de 21 % du cholestérol LDL !
Les essais cliniques suivants de ces inhibiteurs de la CETP n’ont jamais réussi à prouver jusqu’à présent une quelconque efficacité…
La toute dernière piste en vogue se trouve être les inhibiteurs de PCSK9 via l’Alirocumab (Sanofi-Regeneron), l’Evolocumab (Amgen) et le Bococizumab (dont Pfitzer a cessé le développement). La FDA et l’EMA ont accordés l’AMM des deux premiers produits sur la seule base d’une réduction du cholestérol, aucune efficacité sur les maladies cardiovasculaires n’ayant été fourni. Je cite le communiqué officiel provenant d’AMGEN : « Les données disponibles ne permettent pas encore de déterminer les avantages à long terme du Repatha dans la réduction des maladies cardiaques ou des décès par maladie cardiaque. »

Hélas, le rapport efficacité/prix de ces produits étant disproportionné par rapport à leurs maigres résultats, un nouveau produit vient de voir le jour : L’acide Bempedoïque. Pour l’instant, mis à part une baisse supplémentaire du cholestérol (les essais ont été effectués en suppléments de la dose maximum de statines tolérée, avec même pour certains, un complément d’Ézétimibe ou de fibrates…), on ne peut que constater une aggravation significative des effets secondaires pour des résultats modestes, voire négatifs^[4] !

Les principaux médicaments hypocholestérolémiants :

Par souci de clarté, je n’ai fait figurer que les noms des médicaments originaux (plusieurs de ceux-ci étant tombés dans le domaine public, il y a pléthore de médicaments génériques…).
Pour tous les détails sur l’efficacité des médicaments hypocholestérolémiants, vous pouvez consulter la page Les statines et autres hypocholestérolémiants : efficacité. Celle-ci est aussi accessible par le menu « Les hypocholestérolémiants », puis « Efficacité des statines et autres hypocholestérolémiants »

Les produits reconnus comme inefficaces, dangereux et pourvoyeurs d’effets secondaires importants :

Tous les produits de la liste ci-dessous (Fibrates, Niacine, Résines et Èzétimibe) ont été reconnu inefficaces par de nombreux organismes (HAS^[5], FDA^[6][7], Cochrane^[8][9][10], BIP31^[11]…). Ils sont de plus fortement dangereux puisque de nombreuses études ont prouvé qu’il y a plus de décès avec ces médicaments.
Si votre cardiologue vous prescrit l’un de ces produits, je vous conseille de fuir de son cabinet le plus rapidement possible. Il y a de forts risques qu’il soit totalement incompétent ou irresponsable…

Fibrates :

• Bezafibrate : Béfizalr (Actavis)
• Ciprofibrate : Lipanor (Sanofi-Aventis)
• Clofibrate : Lipavlon (AstraZeneca => Augmentation des décès. Retiré de la vente depuis le 02/03/1999)
• Fénofibrate : Lipanthyl (Abbott)
• Gemfibrozil : Lipur (Pfizer)

Niacine (acide nicotinique) :

• Acide nicotinique : Niaspan (Abbott => Augmentation des décès. Retiré de la vente depuis le 10/08/2001)

Résines (chélateur de sels biliaires) :

• Cholestyramine : Questran (Bristol Myers Squibb)

Ézétimibe :

• Ezetrol : Ezetrol (Merk)
• Inegy : Inegy (Merk) Ce médicament contient de l’Ézétimibe ainsi que de la Simvastatine à dose de 20 ou 40mg
• Vytorin : Vytorin (Merk) Ce médicament contient de l’Ézétimibe ainsi que de la Simvastatine à dose de 20 ou 40mg

Pour les détails sur les effets secondaires de l’ézétimibe, voir la page par Les effets secondaires de l’ézétimibe. Celle-ci est aussi accessible par le menu «Les hypocholestérolémiants », puis « Effets secondaires » et « Effets secondaires de l’ézétimibe ».

Les autres produits hypocholestérolémiants :

Plus récents, mais pas plus efficaces ni moins dangereux…

Statines :

• Pravastatine : Elisor (Bristol Myers Squibb), Vasten (Sanofi-Aventis)
• Simvastatine : Zocor (MSD), Lodales (Sanofi-Aventis => Retiré de la vente depuis le 07/01/2011)
• Fluvastatine : Lescol (Novartis)
• Atorvastatine : Tahor (Pfizer)
• Cérivastatine : Staltor (Bayer), Cholstat (Fournier => Augmentation des décès. Retiré de la vente depuis le 10/08/2001)
• Rosuvastatine : Crestor (AstraZeneca)

Il faut savoir que les 2 statines les plus vendues (Tahor et Crestor) n’ont obtenu qu’une AMM concernant uniquement la baisse du cholestérol, et non pas sur la base d’une quelconque efficacité à réduire les maladies cardiovasculaires…

Pour les détails sur les effets secondaires des statines, voir la page Les effets secondaires des statines. Celle-ci est aussi accessible par le menu « Les hypocholestérolémiants », puis « Effets secondaires » et « Effets secondaires des statines ».

Inhibiteurs de CETP :

NB : 3 labos sur 4 ont arrêté tout développement de ce produit. Le dernier test de l’Anacetrapib conduit par le laboratoire Merk n’ayant pas démontré une efficacité démoniaque, on peut donc légitimement considérer que les inhibiteurs de la CETP n’auront jamais d’AMM et ne seront donc jamais commercialisés.

• Anacetrapib (Merk)=> Augmentation des décès (trial DEFINE) et trial REVEAL peu concluant…
• Dalcetrapib (Hoffmann–La Roche) => Inefficacité totale… Développement abandonné !
• Evacetrapib (Eli Lilly) => Inefficacité totale… Développement abandonné !
• Torcetrapib (Pfizer) => Forte augmentation des décès. Développement abandonné !

Pour les détails sur les effets secondaires des inhibiteurs de la CETP, voir la page Les effets secondaires des inhibiteurs de CETP. Celle-ci est aussi accessible par le menu « Les hypocholestérolémiants », puis « Effets secondaires » et « Effets secondaires des inhibiteurs de la CETP ».

Inhibiteurs de PCSK9 (hypocholestérolémiants injectables) :

Le nouveau fer de lance de l’industrie pharmaceutique pour faire encore plus baisser le cholestérol.
Il faut savoir que ce produit est injecté en plus d’une prescription de statines à haute dose. Ce qui signifie que ses effets secondaires se cumulent avec ceux des statines.
Sans compter les multiples dangers qui découlent d’un taux de cholestérol extrêmement bas (voir page : 1001 raisons de ne pas faire baisser son cholestérol à l’aide de médicaments hypocholestérolémiants).

NB : Les produits cités ci-dessous n’ayant jusqu’à présent aucunement fait preuve d’une quelconque efficacité à réduire les maladies cardiovasculaires, la HAS a décidé de ne pas en autoriser le remboursement^[12].

• Alirocumab : Praluent (Regeneron & Sanofi) => La FDA à accordée l’AMM de ce produit toujours sans aucune preuve de son efficacité à réduire les maladies cardiovasculaires. Le prix annuel estimé pour ce traitement est d’environ 14 600$, soit plus de 40 fois plus cher qu’un traitement par statines…
• Bococizumab : Bococizumab (Pfizer) => Développement abandonné !
• Evolocumab : Repatha (AMGEN) => La FDA et l’EMA ont accordés l’AMM de ce produit sur la seule base d’une réduction du cholestérol. Aucune efficacité sur les maladies cardiovasculaires n’ayant été fournie. La HAS, quant à elle en a délivré l’AMM sur le marché français uniquement pour les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes (HFhe) nécessitant un traitement par LDL-aphérèse, dixit le communiqué officiel : Les données disponibles ne permettent pas encore de déterminer les avantages à long terme du Repatha dans la réduction des maladies cardiaques ou des décès par maladie cardiaque
• Le dernier arrivé sur le marché est l’Inclirisan produit par le laboratoire The Medicines Company. Ce laboratoire venant d’être racheté par Novartis, ceci permet à ce dernier de rattraper son retart sur les inhibiteurs de PCSK9. Hélas, sans plus de succès que ses concurrents pour ce qui est de la réductions des maladies cardiovasculaires^[13]…

Pour les détails sur les effets secondaires des inhibiteurs de la PCSK9, voir la page Les effets secondaires des inhibiteurs de PCSK9. Celle-ci est aussi accessible par le menu « Les hypocholestérolémiants », puis « Effets secondaires » et « Effets secondaires des inhibiteurs de la PCSK9 ».

L’acide Bempedoïque (ou encore « ETC-1002, 8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid » :

Après le flop des inhibiteurs de CETP et les inhibiteurs de PCSK9 dont la maigre efficacité sur la réduction des maladies cardiovasculaire n’était absolument pas à la mesure de leur prix de vente prohibitif, voici un nouveau médicament produit par le laboratoire Esperion.
Celui-ci vient en supplément des statines à la dose maximum tolérée par le patient, lesquels ont été aussi soumis à l’Ézétimibe ou aux fibrates (les pauvres…).
Le produit n’a pour l’instant pas d’autorisation de mise sur le marché et jusqu’à présent les essais cliniques se sont révélés peu probants. Ceux-ci ont démontré une augmentation conséquente des effets secondaires indésirables et une efficacité à réduire les maladies cardiovasculaires peu concluante, voire nulle ou négative^[14] !

Les produits abaissant les niveaux de lipoprotéine (a) :

Encore en phase de test puisque la Muvalapline expérimentale du laboratoire Eli Lilly en prise orale vient juste de terminer les essais cliniques de phase 1 et le Olpasiran injectable du laboratoire Amgen ceux de phase 2^[15].

Le but des essais cliniques de phase 1 et 2 étant de tester d’éventuels problèmes de sécurité ou de tolérabilité de ces produits ainsi que l’efficacité à réduire les lipoprotéines (a), à ma connaissance il n’est pas encore fait mention d’une quelconque réduction des maladies cardiovasculaires. Il ne reste plus qu’à attendre les résultats de phase 3…

Le marché des statines et des hypocholestérolémiants en France et dans le monde :

En France, cinq statines sont disponibles : l’Atorvastatine (32,4 % des parts de marché des statines), la Rosuvastatine (30,1 %), la Pravastatine (17,4 %), la Simvastatine (16,4 %), et la Fluvastatine (3,7 %). Le reste (marginal) étant partagé entre l’ézétimibe, les fibrates, la niacine et la colestyramine.
Le marché des statines et médicaments hypocholestérolémiants est un marché extrêmement juteux ! En général la prescription de statines commence vers cinquante ans et ce jusqu’à la fin de vie, soit (hommes et femmes confondues et à la louche…) pendant environ 35 années !
À raison d’une boite par mois pendant 35 ans, je vous laisse imaginer le montant de la rente pour les labos et tous ceux qui gravitent autour.
Pour parler chiffres, le marché mondial des statines dépassait les 29 milliards de dollars en 2012^[16]. Rien que pour la France le montant des remboursements des statines et autres médicaments hypocholestérolémiants par l’assurance maladie dépassait 1,2 milliard d’euros en 2012^[17] !
Vous avez dit business extrêmement rentable ?
J’espère que vous comprenez maintenant le montant des enjeux pour les labos. Une manne financière telle que celle-ci ne se traite pas à la légère…

Comment on encourage les professionnels de santé à prescrire des statines :

Il faut savoir qu’en France, les professionnels de santé perçoivent, pour ceux qui l’acceptent, des rémunérations supplémentaires (ROSP : Rémunération sur Objectifs de Santé Publique^[18]) basé sur certains indicateurs, comme le pourcentage de gens sous statines, par exemple…
Cela correspond à une rémunération moyenne de 4 514 euros (+7,1 % par rapport à 2014) pour les 89 489 médecins concernés (sur plus de 110 000 éligibles); plus précisément, les 57 045 médecins généralistes ou à expertise particulière ont perçu une ROSP moyenne de 6 402 euros (+7,9 % par rapport à 2014)^[19].

L’imagination des labos est sans limites :

Pendant un certains nombres d’années, les labos ont fait pression pour que les statines soient incluses dans l’eau de boisson^[20] afin d’augmenter le nombre de patients sous statines.
Encore plus fort, une étude très sérieuse^[21] recommandait de mettre des distributeurs de statines à la sortie des fast-foods… Jusqu’où va se nicher le cynisme quand les industries de la malbouffe rejoignent celles des médicaments pour leurs plus gros profits !
Et ce d’autant plus que lorsque l’on examine la notice accompagnant ce médicament, il y est spécifié : « Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant adapté qu’il devra continuer pendant toute la durée du traitement ». Ce qui provoque des situations paradoxales puisqu’il est prouvé que les personnes prenant des statines font moins attention à leur alimentation et ont tendance à augmenter leurs apports en calories et en matières grasses par rapport à ceux n’utilisant pas de statines, provoquant évidemment une augmentation notable leur IMC^[22], ce qui est une cause reconnue de maladie cardiovasculaire…
Il était même aussi fortement question (quoique cette éventualité revienne régulièrement…) de donner des statines à toute personne ayant un taux de cholestérol quelque peu élevé et ce même si cette personne ne présentait aucun risque cardiovasculaire réel (prévention primaire), alors que cette pratique n’a jamais fait preuve d’une quelconque efficacité !
D’autre part, il faut savoir qu’actuellement en France, entre 70 et 90 % des patients se voient prescrire une statine en dehors de l’attente d’un bénéfice réel^[23]…