Analyses from the WOSCOPS 5-year Randomised Trial and 20-year Observational Follow-Up

Titre officiel :

LDL-Cholesterol Lowering for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease Among Men with Primary Elevations of LDL-Cholesterol Levels of 190 mg/dL or Above: Analyses from the WOSCOPS 5-year Randomised Trial and 20-year Observational Follow-Up

Date de publication :

6 septembre 2017

Durée :

20 ans

Participants :

Tiré de l’étude WOSCOPS de base : The West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) est un essai randomisé, en double-aveugle, placebo contre Pravastatine dans un contexte de prévention primaire. Le critère principal de fin du test est le décès par maladie coronarienne (CAD) et/ou infarctus aigu du myocarde non mortel. Cette étude décrit les caractéristiques de base concernant les recrues du test et les sujets qui ont été étudiés au cours du processus de recrutement : 6595 hommes, âgés de 45 à 64 ans, avec un taux de cholestérol élevé, ont été répartis aléatoirement en nombre égal à un placebo ou à de la Pravastatine après une première sélection d’environ 81 000 sujets dans l’ouest de l’Écosse. À l’exception du taux de cholestérol et de l’historique du CAD, les recrues ont un profil similaire de facteur de risque et de répartition démographique au groupe des sujets à partir duquel ils ont été choisis. Par rapport aux précédentes études de prévention primaire des médicaments anti-cholestérol, les recrues WOSCOPS ont en moyenne 7 à 9 ans de plus que dans les autres essais, les sujets ont un taux de cholestérol moyen total inférieur de 0,5 mmol/L (19,4 mg/dl) à ceux de la Helsinki Heart Study et de la Lipid Research Clinics-Coronary Primary Prevention Trial. L’étude a atteint son objectif initial d’accumulation > 30 000 patients-années de suivi aléatoire.

Sponsor :

L’étude initiale était fiancée par Bristol-Myers Squibb, mais le follow-up sur 20 ans est financé par MERK

Conflits d’intérets :

Mis à part une personne, toutes les autres ont des conflits d’intérêts auprès de la plupart des labos produisant des statines : Dr. Catapano reports grants and/or personal fees from Merck, Sanofi, Amgen, Pfizer, Mylan, Kowa, Sigma Tau, Astra Zeneca, Recordati, and Doc Generici, outside the submitted work. Dr. Ford reports grants from Imperial College London, during the conduct of the study, and from Merck, outside the submitted work. Dr. Kastelein reports personal fees from Regeneron, Sanofi, Amgen, Pfizer, Eli Lilly, Ionis Pharmaceuticals, AstraZeneca, CSL Behring, Cerenis, Esperion, The Medicines Company, Kowa, Affiris, UniQure, Madrigal, Akcea Therapeutics, Staten Biotech, Akarna, Corvidia, and Gemphire, outside the submitted work. Dr. Packard reports grants and/or personal fees from MSD, Pfizer, Sanofi, and Roche, outside the submitted work. Dr. Ray reports grants and/or personal fees from Pfizer, MSD, Astra Zeneca, Sanofi, Aegerion, Regeneron, Abbvie, Kowa, Cerenis, Medicines Company, Lilly, Esperion, Amgen, Cipla, and Algorithm, outside the submitted work. Dr. Robertson reports grants from Imperial College London, during the conduct of the study. Dr. Vallejo-Vaz has nothing to disclose. Dr. Watts reports grants and/or personal fees from Sanofi, Amgen, and Regeneron, outside the submitted work.

Interventions :

• 40 mg of PRAVASTATIN (Pravachol)
• Placebo

Sources :

LDL-Cholesterol Lowering for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease Among Men with Primary Elevations of LDL-Cholesterol Levels of 190 mg/dL or Above: Analyses from the WOSCOPS 5-year Randomised Trial and 20-year Observational Follow-Up Supplemental material

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Je ne reviendrais pas sur la première étude WOSCOPS qui testait l’efficacité d’un traitement par statine en prévention primaire, sur une population dont la mortalité cardiovasculaire est pratiquement 4 fois supérieure à la France et dont presque la moitié était fumeur, et dont les résultats ont été loin d’être un franc succès.

Un sacré méli-mélo dans la méthode.

La première étude était une étude clinique randomisée en double aveugle (statine vs placebo) et d’une durée de 5 ans. Et d’un seul coup on passe à une étude observationnelle d’une durée de 15 ans avec tout ce que ça peut comporter d’incertitudes.
Car c’est un vrai gloubi-boulga, cette deuxième étude…
Jugez un peu :

• à la fin de l’essai clinique initial, environ un tiers des individus initialement alloués à la pravastatine ou un placebo étaient sur des statines : Mais qu’est-ce que c’est que ce bordel ? après 5 ans, si je comprend bien, seulement 1/3 des patients sous Pravastatine ont continués de prendre une statine (mais pas forcément de la Pravastatine…) et 1/3 des patients sous placebo se sont mis à prendre des statines. Donc, si je compte bien, 2/3 des patients sous statine ont arrêté de prendre celle-ci et 2/3 de ceux sous placebo n’ont rien changé ???
• Aucune donnée ultérieure sur la proportion de personnes prenant des statines n’était disponible pour les années suivantes : Encore plus inquiétant, les auteurs reconnaissent eux-mêmes qu’ils sont incapables de savoir avec précision qui prend des statines et qui n’en prend pas !
• Dans la présente analyse, nous avons comparé les résultats de mortalité à long terme (y compris les décès attribuables aux maladies coronariennes, aux causes cardiovasculaires et à toutes causes confondues) entre les patients initialement randomisés à la pravastatine et les patients sans signe de maladie vasculaire classés par hypercholestérolémie : Ah ? Comme on ne sait plus qui prend des statines, on classifie les décès au doigt mouillé, en fonction de leur niveau de cholestérol, et non pas en fonction de leur appartenance au groupe statine ou placebo (ah oui, chuis con… on ne sait plus qui prend des statines et qui n’en prend pas…)
• De même, au cours de la période de suivi de 20 ans, la pravastatine n’a pas eu d’effet négatif sur les taux de décès (cardiovasculaires, non cardiovasculaires, cancer) et d’hospitalisations (cardiovasculaires et non cardiovasculaires) : Belle manière de dire qu’elle n’a pas eu d’effets positifs non plus…
• Malheureusement, il n’y a pas de données post-essai sur les événements indésirables non graves : Vraiment dommage, pour une fois que l’on peut étudier les effets secondaires des statines sur le long terme. Ah, c’est vrai… On ne sait plus qui prend des statines et qui n’en prend pas…
• il faut reconnaître que les données des 15 années de suivi supplémentaires après la fin de l’essai initial sont des données d’observation et pourraient être confondues par le manque d’information continue sur l’utilisation des médicaments. : Autrement dit, on n’est même pas sûr de la véracité des informations
• Par exemple, les participants ayant reçu des doses de LDL-C? 190 mg/dL ont peut-être été plus susceptibles d’être maintenus sous traitement que ceux qui avaient des niveaux de LDL-C inférieurs après la fin de l’essai : Pour une étude clinique, ça fait sérieux.. On suppose que… Peut-être que…
• Néanmoins, sans exclure la possibilité de facteurs confondants, il n’est pas possible de caractériser pleinement les estimations de suivi à long terme comme étant soit sous-estimées, soit surestimées, puisqu’on ne peut supposer que les résultats ne sont modulés que par l’utilisation ou la non-utilisation des statines : Houla… De pire en pire…
• Malgré cela, nous considérons que le premier risque est plus probable en raison du fait que de nombreux patients traités activement pendant la phase d’essai n’ont peut-être plus reçu de statine et de l’augmentation prévue de la transition du groupe placebo initial au groupe statine pendant le suivi; par conséquent, les résultats du suivi prolongé pourraient probablement sous-estimer les avantages du traitement à plus long terme en raison de la réduction de l’utilisation différentielle des statines au fil du temps et, par conséquent, l’avantage pour ces patients de 190 mg/dL pourrait être le plus élevé : De plus en plus nébuleux…
• D’autre part, la forte prévalence des fumeurs dans la population de WOSCOP pourrait signifier qu’une étude similaire aujourd’hui pourrait ne pas montrer un effet aussi fort avec un régime de statines de puissance similaire : Je rappelle que dans l’étude initiale, presque la moitié des patients étaient des fumeurs, on peut supposer qu’une proportion non négligeable de fumeurs sont devenus non-fumeurs au cours des 20 années
• En ce qui concerne les analyses exploratoires évaluant le changement du LDL-C par rapport au résultat (comparativement au placebo), elles ne peuvent pas complètement exclure l’influence de la non-conformité aux médicaments : On continue d’extrapoler…
• Il y a donc une certaine marge de manquement dans l’analyse telle qu’elle est effectuée : Tu m’étonnes !
• Enfin, les analyses des réductions du LDL-C avec la pravastatine et les résultats sont de nature observationnelle et devraient être interprétées comme telles et une confusion résiduelle ne peut être exclue malgré l’ajustement statistique : Donc on a des chiffres qui sont potentiellement faux mais tout va bien puisqu’on le signale…

Aucun effet secondaire répertorié :

Je cite le paragraphe de cette étude sur les effets secondaires L’information sur les effets indésirables observés au cours de l’étude a été décrite en détail dans des publications antérieures de WOSCOPS. En bref, les résultats à 5 ans ont montré que le traitement par la Pravastatine, comparativement au placebo, n’a pas eu d’effet défavorable sur la fonction hépatique ou n’a pas produit de myopathie; on a constaté que la Pravastatine protégeait contre le développement du diabète et contre le risque d’admission à l’hôpital en raison de causes cardiovasculaires sans affecter les hospitalisations non cardio-vasculaires; enfin, il n’y avait aucune preuve d’un risque accru de cancer mortel et non mortel, de décès ou de causes non cardiovasculaires ou de décès. De même, au cours de la période de suivi de 20 ans, la Pravastatine n’a pas eu d’effet négatif sur les taux de décès (cardiovasculaires, non cardiovasculaires, cancéreux) et d’hospitalisations (cardiovasculaires, non cardiovasculaires) et il n’y a malheureusement pas de données sur les événements indésirables non graves après l’essai.
Donc on se base sur une étude terminée il y a 15 ans (époque béni au cours de laquelle, je le rappelle, les divers essais cliniques ne rapportaient que les effets bénéfiques des statines et passaient consciencieusement sous silence leurs effets secondaires indésirables…) pour en extrapoler des conclusions sur une durée de 20 ans. Un peu léger surtout au vu de tous les effets secondaires qui sont révélés depuis ces dernières années.
Concernant l’étude initiale, on pourra notamment simplement évoquer l’augmentation des cas de cancers de la prostate constatée dans le groupe Pravastatine; quant au statines qui protège du diabète, il n’y a que les imbéciles pour le croire. Bien que la Pravastatine ne soit pas la plus diabétogène des statines, celle-ci est loin d’être neutre vis-à-vis des NOD (New Onset Diabete).

En conclusion :

Un étude telle que celle-ci, avec aussi peu de rigueur scientifique, ses aproximations et ses extrapolations, ne prouve strictement rien du tout. Si ce n’est, celle-ci ayant ét reprise par de nombreux médias et sites médicaux, la main mise des labos pharmaceutique dans le monde de la santé et des médias.